Empagliflotsiini ESKD:ssä - Toteutettavuustutkimus

Loppuvaiheen munuaissairauden (ESKD) ilmaantuvuus Yhdysvalloissa on maailman korkeimpien joukossa. ESKD on kroonisen munuaissairauden viimeinen vaihe, kun munuaiset toimivat alle 10-15 % normaalista kapasiteetista ja potilas on dialyysihoidossa. Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmän (USRDS) mukaan vuonna 2017 120 834 henkilöä aloitti dialyysin ja lähes 524 000 ihmistä oli dialyysihoidossa.1 Vaikka tekniikan ja yleissairaanhoidon kehitys on johtanut vaatimattomaan dialyysipotilaiden kuolleisuuden laskuun, heidän kuolleisuusasteensa on edelleen erittäin korkea, noin 16,5 tapausta 100 potilasvuotta kohden. Dialyysipotilaiden yleisin kuolinsyy on sydän- ja verisuonisairaus (CVD), joka aiheuttaa lähes 45 prosenttia kuolemista. Valitettavasti vakiintuneet hoidot, joilla estetään sydän- ja verisuonisairauksia yleisessä populaatiossa, kuten reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät tai statiinit, eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi dialyysipopulaatiossa.

FDA on alun perin hyväksynyt natriumglukoosin kuljettajan tyypin 2 (SGLT2) estäjät tyypin 2 diabeteksen hoitoon. SGLT2 on paikantunut varhaisen proksimaalisen tubuluksen harjareunalle, ja siten SGLT2-estäjät indusoivat osmoottista diureesia ja natriureesia, mutta eivät aktivoi systeemistä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet niiden tehokkaat munuais- ja kardiovaskulaariset hyödyt sekä diabeetikoilla että ei-diabeettisilla potilailla, mitä ei voida selittää pelkästään niiden glukoosia alentavilla ja diureettisilla ominaisuuksilla. Itse asiassa diureettien ei ole osoitettu vähentävän sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta, ja tällaiset SGLT2-estäjien edut ovat selvät jopa ei-diabeettisten ryhmien keskuudessa.3-5 Niiden renoprotektiivinen vaikutus ulottuu mahdollisesti dialyysipopulaatioon, jossa munuaisten jäännöstoiminnalla (RKF) on edelleen tärkeä rooli liuenneen aineen puhdistumisessa ja tilavuuden säätelyssä, ja sillä on vahva yhteys potilaiden tuloksiin. Potilaat, joilla on suurempi RKF, voivat syödä vapaampaa ruokavaliota ja heillä on parempi ravitsemustila, vähemmän pilleritaakkaa, parempi verenpaine ja vähemmän interdialyyttisen nesteen lisäystä harvemmin esiintyvän intradialyyttisen hypotension kanssa, sekä paremman elämänlaadun ja paremman eloonjäämisen. SGLT2-estäjien kardiovaskulaaristen hyötyjen taustalla oleva patofysiologia ei ole vielä täysin selvitetty, mutta viimeaikaiset in vitro -tutkimukset osoittavat sen suoria vaikutuksia sydänlihassoluihin. Siksi oletamme, että dialyysipotilaat hyötyvät myös SGLT2-estäjistä, vaikka heillä ei olisikaan RKF:ää.

SGLT2-estäjillä tehtyihin teho- ja turvallisuustutkimuksiin ei otettu dialyysipotilaita, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD). Empagliflotsiini-, kanagliflotsiini- ja dapagliflotsiinihoito voidaan aloittaa, jos glomerulusten suodatusnopeus on yli 20-25 ml/min/1,73 m2, ja niitä voidaan jatkaa dialyysin aloittamiseen tai munuaisensiirtoon asti. Farmakokinetiikkaan katsottuna nämä SGLT2-estäjät metaboloituvat laajalti glukuronidaatiolla inaktiivisiksi metaboliiteiksi, eivätkä ne todennäköisesti aiheuta annoksesta riippuvaa toksisuutta edes ESKD:ssä. Erityistä varovaisuutta on kuitenkin noudatettava niiden käytössä ESKD:n asettamisessa, koska SGLT2-estäjät eivät ole hyvin dialysoitavissa suurten jakautumistilavuuksien ja korkeiden proteiinisitoutumisnopeuksien vuoksi.

Yleistavoitteemme on suorittaa ei-satunnaistettu kliininen toteutettavuustutkimus empagliflotsiinista dialyysipopulaatiossa saadakseen tietoja, jotka auttavat suunnittelemaan tulevia suurempia, riittävän tehokkaita kliinisiä tehokkuustutkimuksia. Suunnittelemme ottamaan mukaan yhteensä 24 dialyysipotilasta (18 hemodialyysipotilasta ja 6 peritoneaalidialyysipotilasta). Kuukauden sisäänajojakson jälkeen osallistujat ottavat suun kautta empagliflotsiinia 3 kuukauden ajan.

*Hemodialyysi on munuaiskorvaushoidon muoto, jossa käytetään ulkoista suodatinta (dialysaattoria) jätteiden poistamiseen verenkierrosta. Peritoneaalidialyysissä vatsakalvoa käytetään suodattimena jätteiden poistamiseksi.