CPI-613 (Devimistat) i kombination med hydroxychloroquin og 5-fluorouracil eller gemcitabin til behandling af patienter med avancerede kemofraktære faste tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet cancer, for hvilken kurative foranstaltninger med standardbehandling ikke længere er effektive eller være intolerante over for disse midler. Patienter i kohorte 1 skal have tyktarmskræft. Patienter i kohorte 2 skal have kræft i bugspytkirtlen. Patienter i kohorte 3 kan have en af ​​følgende kræftformer:

  • Biliær
  • Gastroøsofageal
  • Urothelial
  • Ovarie
  • Ikke-småcellet lunge (kun adenocarcinom)
• Patienter skal have målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 sygdom.
• Patienter skal have røntgendokumentation for metastatisk sygdom med billeddiagnostik inden for =< 6 uger før registrering.
• Patienterne skal være >= 18 år.

• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. Ydeevnestatus på 2 vil være tilladt med godkendelse fra principal investigator (PI) fra sag til sag.

  • Bemærk: Ydelsesstatus på 2 vil være tilladt med godkendelse fra PI fra sag til sag. Dokumentation for PI-godkendelse i disse tilfælde vil blive opbevaret med inklusion/udelukkelse underskrevet checkliste for patient og/eller i patientens skyggediagram.
• Patienter skal have opbrugt alle tilgængelige molekylært målrettede behandlinger (f.eks. anti-PD-1/anti-PD-L1-midler, hvor det er indiceret).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (inden for de sidste 14 dage efter screening)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (inden for de sidste 14 dage efter screening) (Transfusioner tilladt. Kvalificeringslaboratorier skal trækkes >= 7 dage efter transfusion).
• Blodplader (PLT) >= 100.000/mcL (inden for de sidste 14 dage efter screening) (transfusioner tilladt. Kvalificeringslaboratorier skal trækkes >= 7 dage efter transfusion).
• INR (internationalt normaliseret forhold) =< 1,6 (inden for de sidste 14 dage efter screeningen) (medmindre du modtager antikoagulantia) Hvis du får antikoagulant: INR =< 3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af studieterapi).

• Total bilirubin =<1,5 x Institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for de sidste 14 dage efter screening)

  • Bemærk: Patienter med Gilberts syndrom er undtaget. Patienter med levermetastaser uden signifikant bilirubinobstruktion kan have et samlet bilirubinniveau på =< 2,0 mg/dL.

• Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for de sidste 14 dage efter screening)

  • Bemærk: Hvis levermetastaser er til stede, er =< 5 x ULN tilladt.

• Alanin transaminase (ALT) serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for de sidste 14 dage efter screening)

  • Bemærk: Hvis levermetastaser er til stede, er =< 5 x ULN tilladt.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL (inden for de sidste 14 dage efter screening)

• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (inden for de sidste 14 dage efter screening)

  • eGFR er estimeret GFR beregnet ved den forkortede Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ligning

• Virkningerne af kombinationsbehandling af CPI-613, 5-FU, gemcitabin og HCQ på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi antineoplastiske midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal patienter i den fødedygtige alder (POCBP) uanset køn acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 180 dage efter afslutning af behandlingen. Patienter, der kan imprægnere deres partnere uanset køn, skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 180 dage efter afslutningen af ​​behandlingen. Hvis en patient bliver gravid eller har mistanke om, at han er gravid, mens vedkommende eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de straks informere deres behandlende læge.

  • Bemærk: Efter investigatorens skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Bemærk: En POCBP er enhver person med en ægproducerende forplantningskanal (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

• POCBP skal have en negativ graviditetstest inden registrering på undersøgelse.

  • Bemærk: Hvis negativt graviditetstestresultat er >7 dage fra første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal det gentages på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen (med et hvilket som helst af de fire lægemidler, der anvendes i denne undersøgelse).
• For patienter med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), skal inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling have en viral belastning, der ikke kan påvises i 6 måneder før registrering.
• For patienter med en kendt anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.

• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, skal have en upåviselig HCV-virusbelastning. Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. Patienter skal være klasse 2B eller bedre.

  • Bemærk: Patienter med pacemakere, hvor korrigeret QT-interval (QTc) ikke er et pålideligt mål, vil kræve en evaluering af en kardiolog for at udelukke samtidige hjertetilstande, som ville forhindre sikker deltagelse i undersøgelsen.
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i hele undersøgelsens varighed.
• Patienter skal være pålidelige, villige til at stille sig til rådighed i hele undersøgelsens varighed og villige til at følge screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1).

  • Bemærk: Patienter, der oplever uønskede hændelser af alopeci og perifer neuropati, som ikke er kommet sig, er kvalificerede; Patienter med en laboratorieabnormitet, der er over grad 1 relateret til tidligere behandling, der ikke er klinisk signifikant, vil også være berettigede.

• Patienter med symptomatiske hjernemetastaser, der i øjeblikket bruger kortikosteroider.

  • Bemærk: Patienter med hjernemetastaser, som er asymptomatiske og ikke har kortikosteroider i mindst en uge, er kvalificerede.
• Patienter med svær obstruktiv lungesygdom eller interstitiel lungesygdom.
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt, der er <90 dage før registrering.
• Patienter, der samtidig bruger medicin, der forlænger QT/QTc-intervallerne. For eksempel patienter, der får amiodaron. Brug af amiodaron sammen med hydroxychloroquin kan øge risikoen for langt QT-syndrom, som selvom det er sjældent, kan være alvorligt og potentielt livstruende.
• Patienter med en historie med yderligere risikofaktorer for lægemiddelinduceret QT-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom).
• Patienter med større operation eller betydelig traumatisk skade =< 21 dage før registrering.
• Patienter i behandling med lavdosis kemoterapi samtidig med stråling =< 21 dage før registrering.

ELLER patienter, der har haft kemoterapi eller strålebehandling =< 21 dage (42 dage for nitrosoureas eller mitomycin C) før registrering.

• Bemærk: Palliativ stråling før og under undersøgelsesdeltagelse er tilladt, forudsat at det ikke er en mållæsion.

  • Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:
• Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
• Klinisk signifikante komplikationer såsom perforation, gastrointestinal blødning eller diverticulitis inden for 42 dage før registrering.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvigt; symptomatisk koronararteriesygdom, symptomatisk angina pectoris eller symptomatisk myokardieinfarkt.
• Ustabil angina pectoris.
• Ustabil hjertearytmi.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Misbrug af aktivt stof.

• Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator føler, vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter.

  • Patienter, der er gravide eller ammende.
  • Patienter med Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek (kvinde) eller > 450 (mand) eller historie med medfødt langt QT-syndrom. Enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet, som efter investigatorens mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.
  • Patienter, der har eksisterende retinopati i øjet.
  • Patienter, der ikke er i stand til at sluge eller fastholde og absorbere oral medicin
  • Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af følgende: CPI eller dets inaktive komponenter, 4-aminoquinolinforbindelser eller kinin.
  • Patienter med dårligt kontrolleret diabetes mellitus (glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) på > 7 %, præ-prandial kapillær plasmaglucose > 130 mg/dl og maksimal postprandial kapillær plasmaglucose på > 180 mg/dl).