CPI-613 (Devimistat) i kombination med hydroxiklorokin och 5-fluorouracil eller gemcitabin vid behandling av patienter med avancerade kemorefraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad cancer för vilken kurativa åtgärder av standardvård inte längre är effektiva eller vara intoleranta mot dessa medel. Patienter i kohort 1 måste ha kolorektal cancer. Patienter i kohort 2 måste ha cancer i bukspottkörteln. Patienter i kohort 3 kan ha någon av följande cancerformer:

  • Gall
  • Gastroesofageal
  • Urothelial
  • Ovarial
  • Icke-småcellig lunga (endast adenokarcinom)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 sjukdom.
• Patienter måste ha röntgendokumentation av metastaserande sjukdom med bildbehandling inom =< 6 veckor före registrering.
• Patienterna måste vara >= 18 år gamla.

• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1. Prestationsstatus på 2 kommer att tillåtas med godkännande från principiell utredare (PI) från fall till fall.

  • Obs: Prestandastatus på 2 kommer att tillåtas med godkännande från PI från fall till fall. Dokumentation av PI-godkännande i dessa fall kommer att lagras med inklusions-/exkluderingsundertecknad checklista för patient och/eller i patientens skuggdiagram.
• Patienterna måste ha uttömt alla tillgängliga molekylärt riktade terapier (t.ex. anti-PD-1/anti-PD-L1-medel där så är indicerat).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (inom de senaste 14 dagarna efter screening)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (inom de senaste 14 dagarna efter screening) (Transfusioner tillåtna. Behörighetslaboratorier bör dras >= 7 dagar efter transfusion).
• Trombocyter (PLT) >= 100 000/mcL (inom de senaste 14 dagarna efter screening) (Transfusioner tillåtna. Behörighetslaboratorier bör dras >= 7 dagar efter transfusion).
• INR (internationellt normaliserat förhållande) =< 1,6 (inom de senaste 14 dagarna efter screening) (såvida du inte får antikoagulantia) Om du får antikoagulantia: INR =< 3,0 och ingen aktiv blödning, (dvs ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av studieterapi).

• Totalt bilirubin =<1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom de senaste 14 dagarna efter screening)

  • Obs: Patienter med Gilberts syndrom är undantagna. Patienter med levermetastaser utan signifikant bilirubinobstruktion kan ha en total bilirubinnivå på =< 2,0 mg/dL.

• Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) =< 2,5 x institutionell ULN (inom de senaste 14 dagarna efter screening)

  • Obs: Om levermetastaser är närvarande, är =< 5 x ULN tillåtet.

• Alanintransaminas (ALT) serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) =< 2,5 x institutionell ULN (inom de senaste 14 dagarna efter screening)

  • Obs: Om levermetastaser är närvarande, är =< 5 x ULN tillåtet.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL (inom de senaste 14 dagarna efter screening)

• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (inom de senaste 14 dagarna efter screening)

  • eGFR är uppskattad GFR beräknad med den förkortade ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

• Effekterna av kombinationsbehandling av CPI-613, 5-FU, gemcitabin och HCQ på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom antineoplastiska medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste patienter i fertil ålder (POCBP) oavsett kön samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för informerat samtycke, under hela studiedeltagandet och i 180 dagar efter avslutad terapi. Patienter som kan impregnera sina partners oavsett kön måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för informerat samtycke, under hela studiedeltagandet och i 180 dagar efter avslutad behandling. Om en patient skulle bli gravid eller misstänker att de är gravid medan de eller deras partner deltar i denna studie, bör de omedelbart informera sin behandlande läkare.

  • Obs: Efter utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i de fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

  • Obs: En POCBP är varje person med ett äggproducerande fortplantningsorgan (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en äggledarligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

    • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)

• POCBP måste ha ett negativt graviditetstest innan registrering på studien.

  • Obs: Om negativt graviditetstestresultat är >7 dagar från första dosen av studiebehandlingen måste det upprepas vid tidpunkten för första dosen av studiebehandlingen (med något av de fyra läkemedel som används i denna studie).
• För patienter med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV), måste infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi ha en virusmängd som inte kan detekteras i 6 månader före registrering.
• För patienter med en känd historia av kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.

• Patienter med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas måste ha en odetekterbar HCV-virusmängd. Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. Patienter måste vara klass 2B eller bättre.

  • Obs: Patienter med pacemakers där korrigerat QT-intervall (QTc) inte är ett tillförlitligt mått kommer att kräva en utvärdering av en kardiolog för att utesluta samexisterande hjärttillstånd som skulle förbjuda säkert deltagande i studien.
• Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke under hela studien.
• Patienterna måste vara pålitliga, villiga att göra sig tillgängliga under hela studien och villiga att följa screeningprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1).

  • Obs: Patienter som upplever biverkningar av alopeci och perifer neuropati som inte har återhämtat sig är berättigade; Patienter med någon laboratorieavvikelse som är över grad 1 relaterad till tidigare behandling som inte befunnits vara kliniskt signifikant kommer också att vara berättigade.

• Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser som för närvarande använder kortikosteroider.

  • Obs: Patienter med hjärnmetastaser som är asymtomatiska och som inte har tagit kortikosteroider i minst en vecka är berättigade.
• Patienter med svår obstruktiv lungsjukdom eller interstitiell lungsjukdom.
• Patienter med en historia av hjärtinfarkt som är <90 dagar före registrering.
• Patienter som samtidigt använder mediciner som förlänger QT/QTc-intervallen. Till exempel patienter som får amiodaron. Användning av amiodaron tillsammans med hydroxiklorokin kan öka risken för långt QT-syndrom som även om det är sällsynt kan vara allvarligt och potentiellt livshotande.
• Patienter med en historia av ytterligare riskfaktorer för läkemedelsinducerad QT-förlängning eller Torsades de Pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
• Patienter med större operation eller betydande traumatisk skada =< 21 dagar före registrering.
• Patienter som får behandling med lågdos kemoterapi samtidigt med strålning =< 21 dagar före registrering.

ELLER patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling =< 21 dagar (42 dagar för nitrosoureas eller mitomycin C) före registrering.

• Obs: Palliativ strålning före och under studiedeltagande är tillåtet förutsatt att det inte är en målskada.

  • Patienter som har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till något av följande, är inte berättigade:
• Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling.
• Kliniskt signifikanta komplikationer såsom perforation, gastrointestinal blödning eller divertikulit inom 42 dagar före registrering.
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; symptomatisk kranskärlssjukdom, symptomatisk angina pectoris eller symptomatisk hjärtinfarkt.
• Instabil angina pectoris.
• Instabil hjärtarytmi.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Aktivt missbruk.

• Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studiens överensstämmelse eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat.

  • Patienter som är gravida eller ammar.
  • Patienter med Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinna) eller > 450 (man), eller historia av medfödd långt QT-syndrom. Varje elektrokardiogramavvikelse (EKG) som enligt utredaren skulle utesluta säkert deltagande i studien.
  • Patienter som har redan existerande retinopati i ögat.
  • Patienter som inte kan svälja eller behålla och absorbera oral medicin
  • Patienter med känd överkänslighet mot något av följande: CPI eller dess inaktiva komponenter, 4-aminokinolinföreningar eller kinin.
  • Patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus (glykosylerat hemoglobin (HbA1c) på > 7 %, pre-prandial kapillär plasmaglukos > 130 mg/dl och topp postprandial kapillär plasmaglukos på > 180 mg/dl).