CPI-613 (Devimistat) em combinação com hidroxicloroquina e 5-fluorouracil ou gencitabina no tratamento de pacientes com tumores sólidos quimiorrefratários avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer confirmado histologicamente para o qual as medidas curativas padrão não são mais eficazes ou são intolerantes a esses agentes. Os pacientes da coorte 1 devem ter câncer colorretal. Os pacientes da coorte 2 devem ter câncer pancreático. Os pacientes da coorte 3 podem ter qualquer um dos seguintes tipos de câncer:

  • Biliar
  • Gastroesofágico
  • Urotelial
  • ovário
  • Pulmão de células não pequenas (apenas adenocarcinoma)
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 doença.
• Os pacientes devem ter documentação radiográfica da doença metastática com imagem dentro de =< 6 semanas antes do registro.
• Os pacientes devem ter idade >= 18 anos.

• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. O status de desempenho de 2 será permitido com a aprovação do investigador principal (PI) caso a caso.

  • Nota: O status de desempenho de 2 será permitido com a aprovação do PI caso a caso. A documentação da aprovação do PI nesses casos será armazenada com a lista de verificação assinada de inclusão/exclusão para o paciente e/ou no gráfico de sombra do paciente.
• Os pacientes devem ter esgotado todas as terapias direcionadas molecularmente disponíveis (por exemplo, agentes anti-PD-1/anti-PD-L1 quando indicado).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (nos últimos 14 dias de triagem)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (nos últimos 14 dias de triagem) (Transfusões permitidas. Os exames laboratoriais de elegibilidade devem ser realizados >= 7 dias após a transfusão).
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL (nos últimos 14 dias de triagem) (Transfusões permitidas. Os exames laboratoriais de elegibilidade devem ser realizados >= 7 dias após a transfusão).
• INR (razão normalizada internacional) =< 1,6 (nos últimos 14 dias de triagem) (a menos que esteja recebendo terapia anticoagulante) Se estiver recebendo anticoagulante: INR =< 3,0 e sem sangramento ativo (ou seja, sem sangramento nos 14 dias anteriores à primeira dose de terapia de estudo).

• Bilirrubina total = <1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (nos últimos 14 dias de triagem)

  • Nota: Pacientes com Síndrome de Gilbert estão isentos. Pacientes com metástases hepáticas sem obstrução significativa de bilirrubina podem ter um nível de bilirrubina total =< 2,0 mg/dL.

• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética (SGOT) sérica = < 2,5 x LSN institucional (nos últimos 14 dias de triagem)

  • Nota: Se houver metástases hepáticas, então =< 5 x LSN é permitido.

• Alanina transaminase (ALT) transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) sérica = < 2,5 x LSN institucional (nos últimos 14 dias de triagem)

  • Nota: Se houver metástases hepáticas, então =< 5 x LSN é permitido.
• Albumina sérica > 3,0 g/dL (nos últimos 14 dias de triagem)

• Creatinina =< 1,5 x LSN OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (nos últimos 14 dias de triagem)

  • eGFR é a TFG estimada calculada pela equação abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)

• Os efeitos do tratamento combinado de CPI-613, 5-FU, gencitabina e HCQ no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes antineoplásicos, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as pacientes com potencial para engravidar (POCBP), independentemente do sexo, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 180 dias após a conclusão da terapia. As pacientes que podem engravidar suas parceiras, independentemente do sexo, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) desde o momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 180 dias após o término da terapia. Caso uma paciente engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

  • Nota: A critério do investigador, os métodos contraceptivos aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Nota: Um POCBP é qualquer pessoa com trato reprodutivo produtor de óvulos (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou de permanecer celibatário por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

• POCBP deve ter um teste de gravidez negativo antes do registro no estudo.

  • Nota: Se o resultado negativo do teste de gravidez for >7 dias a partir da primeira dose do tratamento do estudo, ele deve ser repetido no momento da primeira dose do tratamento do estudo (com qualquer um dos quatro medicamentos usados ​​neste estudo).
• Para pacientes com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes infectados em terapia anti-retroviral eficaz devem ter uma carga viral indetectável por 6 meses antes do registro.
• Para pacientes com histórico conhecido de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.

• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento devem ter uma carga viral de HCV indetectável. Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Os pacientes devem ser classe 2B ou melhor.

  • Observação: Pacientes com marcapassos nos quais o intervalo QT corrigido (QTc) não é uma medida confiável precisarão de uma avaliação de um cardiologista para excluir condições cardíacas coexistentes que impediriam a participação segura no estudo.
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito durante todo o estudo.
• Os pacientes devem ser confiáveis, dispostos a se disponibilizar durante todo o estudo e dispostos a seguir os procedimentos de triagem.

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1).

  • Nota: Os pacientes que apresentam eventos adversos de alopecia e neuropatia periférica que não se recuperaram são elegíveis; pacientes com qualquer anormalidade laboratorial acima do grau 1 relacionada à terapia anterior considerada não clinicamente significativa também serão elegíveis.

• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas atualmente em uso de corticosteroides.

  • Observação: pacientes com metástases cerebrais assintomáticos e sem corticosteróides por pelo menos uma semana são elegíveis.
• Pacientes com doença pulmonar obstrutiva grave ou doença pulmonar intersticial.
• Pacientes com história de infarto do miocárdio <90 dias antes do registro.
• Pacientes em uso concomitante de medicações que prolongam os intervalos QT/QTc. Por exemplo, pacientes recebendo amiodarona. O uso de amiodarona junto com hidroxicloroquina pode aumentar o risco de síndrome do QT longo que, embora rara, pode ser grave e potencialmente fatal.
• Pacientes com histórico de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT induzido por medicamentos ou Torsades de Pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo).
• Pacientes com cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa = < 21 dias antes do registro.
• Pacientes recebendo tratamento com quimioterapia de baixa dose concomitante com radiação = < 21 dias antes do registro.

OU pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia = < 21 dias (42 dias para nitrosouréias ou mitomicina C) antes do registro.

• Nota: A radiação paliativa antes e durante a participação no estudo é permitida, desde que não seja para uma lesão-alvo.

  • Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:
• Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico.
• Complicações clinicamente significativas, como perfuração, sangramento gastrointestinal ou diverticulite, nos 42 dias anteriores ao registro.
• insuficiência cardíaca congestiva sintomática; doença arterial coronariana sintomática, angina pectoris sintomática ou infarto do miocárdio sintomático.
• Angina de peito instável.
• Arritmia cardíaca instável.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Abuso de substâncias ativas.

• Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo.

  • Pacientes grávidas ou amamentando.
  • Pacientes com intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 470 ms (mulher) ou > 450 (homem) ou história de síndrome congênita do QT longo. Qualquer anormalidade no eletrocardiograma (ECG) que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo.
  • Pacientes com retinopatia ocular pré-existente.
  • Pacientes incapazes de engolir ou reter e absorver medicação oral
  • Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seguintes: CPI ou seus componentes inativos, compostos de 4-aminoquinolina ou quinino.
  • Pacientes com diabetes melito mal controlado (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%, glicemia capilar pré-prandial > 130mg/dl e pico de glicemia capilar pós-prandial > 180mg/dl).