CPI-613 (Devimistat) in combinazione con idrossiclorochina e 5-fluorouracile o gemcitabina nel trattamento di pazienti con tumori solidi chemiorefrattari avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro confermato istologicamente per il quale le misure curative standard non sono più efficaci o essere intolleranti a tali agenti. I pazienti nella coorte 1 devono avere un cancro del colon-retto. I pazienti nella coorte 2 devono avere un cancro al pancreas. I pazienti nella coorte 3 possono avere uno dei seguenti tumori:

  • Biliare
  • Gastroesofageo
  • Uroteliale
  • Ovarico
  • Polmone non a piccole cellule (solo adenocarcinoma)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) malattia v1.1.
• I pazienti devono avere documentazione radiografica della malattia metastatica con imaging entro =<6 settimane prima della registrazione.
• I pazienti devono avere un'età >= 18 anni.

• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1. Il performance status di 2 sarà consentito con l'approvazione del ricercatore principale (PI) caso per caso.

  • Nota: lo stato di prestazione di 2 sarà consentito con l'approvazione del PI caso per caso. La documentazione dell'approvazione del PI in questi casi verrà archiviata con la checklist di inclusione/esclusione firmata per il paziente e/o nella carta d'ombra del paziente.
• I pazienti devono aver esaurito tutte le terapie a bersaglio molecolare disponibili (ad esempio, agenti anti-PD-1/anti-PD-L1 ove indicato).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (negli ultimi 14 giorni dallo screening)
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (negli ultimi 14 giorni dallo screening) (Trasfusioni consentite. I laboratori di idoneità devono essere estratti >= 7 giorni dalla trasfusione).
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mcL (negli ultimi 14 giorni dallo screening) (Trasfusioni consentite. I laboratori di idoneità devono essere estratti >= 7 giorni dalla trasfusione).
• INR (rapporto internazionale normalizzato) =< 1,6 (entro gli ultimi 14 giorni dallo screening) (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante) Se si riceve un anticoagulante: INR =< 3,0 e nessun sanguinamento attivo (cioè nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose di terapia di studio).

• Bilirubina totale = <1,5 x Limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro gli ultimi 14 giorni dallo screening)

  • Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert sono esenti. I pazienti con metastasi epatiche senza ostruzione significativa della bilirubina possono avere un livello di bilirubina totale =< 2,0 mg/dL.

• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) =< 2,5 x ULN istituzionale (entro gli ultimi 14 giorni dallo screening)

  • Nota: se sono presenti metastasi epatiche, è consentito =< 5 x ULN.

• Alanina transaminasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN istituzionale (entro gli ultimi 14 giorni dallo screening)

  • Nota: se sono presenti metastasi epatiche, è consentito =< 5 x ULN.
• Albumina sierica > 3,0 g/dL (negli ultimi 14 giorni dallo screening)

• Creatinina =< 1,5 x ULN O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (negli ultimi 14 giorni dallo screening)

  • L'eGFR è la GFR stimata calcolata dall'equazione abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

• Gli effetti del trattamento combinato di CPI-613, 5-FU, gemcitabina e HCQ sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antineoplastici e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, i pazienti in età fertile (POCBP) indipendentemente dal sesso devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite; astinenza) dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo il completamento della terapia. I pazienti che possono mettere incinta i loro partner indipendentemente dal sesso devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo il completamento della terapia. Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, devono informare immediatamente il proprio medico curante.

  • Nota: a discrezione dello sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisce la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Nota: un POCBP è qualsiasi persona con un tratto riproduttivo che produce uova (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

• POCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio.

  • Nota: se il risultato negativo del test di gravidanza è >7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, deve essere ripetuto al momento della prima dose del trattamento in studio (con uno qualsiasi dei quattro farmaci utilizzati in questo studio).
• Per i pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace devono avere una carica virale non rilevabile per 6 mesi prima della registrazione.
• Per i pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.

• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento devono avere una carica virale HCV non rilevabile. I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. I pazienti devono essere di classe 2B o superiore.

  • Nota: i pazienti con pacemaker in cui l'intervallo QT corretto (QTc) non è una misura affidabile richiederanno una valutazione da parte di un cardiologo per escludere condizioni cardiache coesistenti che impedirebbero la partecipazione sicura allo studio.
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto per la durata dell'intero studio.
• I pazienti devono essere affidabili, disposti a rendersi disponibili per tutta la durata dell'intero studio e disposti a seguire le procedure di screening.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1).

  • Nota: i pazienti che manifestano eventi avversi di alopecia e neuropatia periferica che non si sono ripresi sono idonei; saranno ammissibili anche i pazienti con qualsiasi anomalia di laboratorio superiore al grado 1 correlata alla precedente terapia trovata non clinicamente significativa.

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche che attualmente utilizzano corticosteroidi.

  • Nota: sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali che sono asintomatici e senza corticosteroidi per almeno una settimana.
• Pazienti con malattia polmonare ostruttiva grave o malattia polmonare interstiziale.
• Pazienti con una storia di infarto del miocardio <90 giorni prima della registrazione.
• Pazienti che usano farmaci concomitanti che prolungano gli intervalli QT/QTc. Ad esempio, pazienti che ricevono amiodarone. L'uso di amiodarone insieme all'idrossiclorochina può aumentare il rischio di sindrome del QT lungo che, sebbene rara, può essere grave e potenzialmente pericolosa per la vita.
• Pazienti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per il prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci o Torsades de Pointes (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
• Pazienti con interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative = < 21 giorni prima della registrazione.
• Pazienti sottoposti a trattamento con chemioterapia a basse dosi in concomitanza con radiazioni = <21 giorni prima della registrazione.

OPPURE pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia =<21 giorni (42 giorni per nitrosouree o mitomicina C) prima della registrazione.

• Nota: le radiazioni palliative prima e durante la partecipazione allo studio sono consentite a condizione che non riguardino una lesione bersaglio.

  • I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:
• Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico.
• Complicanze clinicamente significative come perforazione, sanguinamento gastrointestinale o diverticolite entro 42 giorni prima della registrazione.
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; malattia coronarica sintomatica, angina pectoris sintomatica o infarto miocardico sintomatico.
• Angina pectoris instabile.
• Aritmia cardiaca instabile.
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Abuso di sostanze attive.

• Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio.

  • Pazienti in gravidanza o allattamento.
  • Pazienti con intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmine) o > 450 (maschi) o storia di sindrome congenita del QT lungo. Qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.
  • Pazienti con retinopatia oculare preesistente.
  • Pazienti che non sono in grado di deglutire o trattenere e assorbire farmaci per via orale
  • Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei seguenti: CPI o suoi componenti inattivi, composti 4-amminochinolina o chinino.
  • Pazienti con diabete mellito scarsamente controllato (emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%, glucosio plasmatico capillare preprandiale > 130 mg/dl e picco di glucosio plasmatico capillare postprandiale > 180 mg/dl).