CPI-613 (Devimistat) i kombinasjon med hydroksyklorokin og 5-fluorouracil eller gemcitabin ved behandling av pasienter med avanserte kjemofraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet kreft som standard-of-care kurative tiltak ikke lenger er effektive eller være intolerante overfor disse midlene. Pasienter i kohort 1 må ha tykktarmskreft. Pasienter i kohort 2 må ha kreft i bukspyttkjertelen. Pasienter i kohort 3 kan ha en av følgende kreftformer:

  • Biliær
  • Gastroøsofageal
  • Urothelial
  • Eggstokk
  • Ikke-småcellet lunge (bare adenokarsinom)
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 sykdom.
• Pasienter må ha røntgendokumentasjon på metastatisk sykdom med bildediagnostikk innen =< 6 uker før registrering.
• Pasienter må være >= 18 år.

• Pasienter må vise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. Ytelsesstatus på 2 vil tillates med godkjenning fra prinsipiell etterforsker (PI) fra sak til sak.

  • Merk: Ytelsesstatus på 2 vil være tillatt med godkjenning fra PI fra sak til sak. Dokumentasjon på PI-godkjenning i disse tilfellene vil bli lagret med inkluderings-/eksklusjonssignert sjekkliste for pasient og/eller i pasientens skyggeskjema.
• Pasienter må ha brukt opp alle tilgjengelige molekylært målrettede terapier (f.eks. anti-PD-1/anti-PD-L1-midler der det er indisert).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL (innen de siste 14 dagene etter screening)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (innen de siste 14 dagene etter screening) (Transfusjoner tillatt. Kvalifikasjonslaboratorier bør trekkes >= 7 dager etter transfusjon).
• Blodplater (PLT) >= 100 000/mcL (innen de siste 14 dagene etter screening) (Transfusjoner tillatt. Kvalifikasjonslaboratorier bør trekkes >= 7 dager etter transfusjon).
• INR (internasjonalt normalisert forhold) =< 1,6 (innen de siste 14 dagene etter screening) (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling) Hvis du mottar antikoagulasjonsmiddel: INR =< 3,0 og ingen aktiv blødning, (dvs. ingen blødning innen 14 dager før første dose av studieterapi).

• Total bilirubin =<1,5 x Institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen de siste 14 dagene etter screening)

  • Merk: Pasienter med Gilberts syndrom er unntatt. Pasienter med levermetastaser uten signifikant bilirubinobstruksjon kan ha et totalt bilirubinnivå på =< 2,0 mg/dL.

• Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen de siste 14 dagene etter screening)

  • Merk: Hvis levermetastaser er tilstede, er =< 5 x ULN tillatt.

• Alanin transaminase (ALT) serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen de siste 14 dagene etter screening)

  • Merk: Hvis levermetastaser er tilstede, er =< 5 x ULN tillatt.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL (innen de siste 14 dagene etter screening)

• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (innen de siste 14 dagene etter screening)

  • eGFR er estimert GFR beregnet av den forkortede ligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

• Effekten av kombinasjonsbehandling av CPI-613, 5-FU, gemcitabin og HCQ på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi antineoplastiske midler så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må pasienter i fertil alder (POCBP) uavhengig av kjønn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for informert samtykke, for varigheten av studiedeltakelsen og i 180 dager etter avsluttet terapi. Pasienter som kan impregnere sine partnere uavhengig av kjønn, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for informert samtykke, for varigheten av studiedeltakelsen og i 180 dager etter fullført behandling. Skulle en pasient bli gravid eller mistenke at de er gravid mens de eller partneren deres deltar i denne studien, bør de informere sin behandlende lege umiddelbart.

  • Merk: Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Merk: En POCBP er enhver person med en eggproduserende forplantningskanal (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)

• POCBP må ha en negativ graviditetstest før registrering på studie.

  • Merk: Hvis negativt resultat på graviditetstesten er >7 dager fra første dose av studiebehandlingen, må det gjentas ved første dose av studiebehandlingen (med noen av de fire legemidlene som brukes i denne studien).
• For pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), må infiserte pasienter på effektiv antiretroviral behandling ha en virusmengde som ikke kan påvises i 6 måneder før registrering.
• For pasienter med en kjent historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.

• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, må ha en uoppdagelig HCV-virusmengde. Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. Pasienter må være klasse 2B eller bedre.

  • Merk: Pasienter med pacemakere der korrigert QT-intervall (QTc) ikke er et pålitelig mål, vil kreve en evaluering av en kardiolog for å utelukke samtidige hjertetilstander som vil forhindre sikker deltakelse i studien.
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument for hele studien.
• Pasienter må være pålitelige, villige til å gjøre seg tilgjengelige under hele studien og villige til å følge screeningsprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1).

  • Merk: Pasienter som opplever uønskede hendelser med alopecia og perifer nevropati som ikke har blitt frisk, er kvalifisert; Pasienter med laboratorieavvik som er over grad 1 relatert til tidligere behandling som ikke er klinisk signifikant vil også være kvalifisert.

• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser som for tiden bruker kortikosteroider.

  • Merk: Pasienter med hjernemetastaser som er asymptomatiske og uten kortikosteroider i minst én uke er kvalifisert.
• Pasienter med alvorlig obstruktiv lungesykdom eller interstitiell lungesykdom.
• Pasienter med en historie med hjerteinfarkt som er <90 dager før registrering.
• Pasienter som samtidig bruker medisiner som forlenger QT/QTc-intervallene. For eksempel pasienter som får amiodaron. Bruk av amiodaron sammen med hydroksyklorokin kan øke risikoen for langt QT-syndrom som selv om det er sjeldent, kan være alvorlig og potensielt livstruende.
• Pasienter med en historie med ytterligere risikofaktorer for legemiddelindusert QT-forlengelse eller Torsades de Pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom).
• Pasienter med større operasjon eller betydelig traumatisk skade =< 21 dager før registrering.
• Pasienter som får behandling med lavdose kjemoterapi samtidig med stråling =< 21 dager før registrering.

ELLER pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling =< 21 dager (42 dager for nitrosourea eller mitomycin C) før registrering.

• Merk: Palliativ stråling før og under studiedeltakelse er tillatt forutsatt at det ikke er en mållesjon.

  • Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:
• Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.
• Klinisk signifikante komplikasjoner som perforering, gastrointestinal blødning eller divertikulitt innen 42 dager før registrering.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt; symptomatisk koronarsykdom, symptomatisk angina pectoris eller symptomatisk hjerteinfarkt.
• Ustabil angina pectoris.
• Ustabil hjertearytmi.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Aktivt rusmisbruk.

• Enhver annen sykdom eller tilstand som den behandlende etterforskeren mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter.

  • Pasienter som er gravide eller ammer.
  • Pasienter med Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinnelig) eller > 450 (mann), eller historie med medfødt langt QT-syndrom. Enhver unormal elektrokardiogram (EKG) som etter utforskerens oppfatning vil utelukke sikker deltakelse i studien.
  • Pasienter som har eksisterende retinopati i øyet.
  • Pasienter som ikke klarer å svelge eller beholde og absorbere oral medisin
  • Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av følgende: CPI eller dets inaktive komponenter, 4-aminokinolinforbindelser eller kinin.
  • Pasienter med dårlig kontrollert diabetes mellitus (glykosylert hemoglobin (HbA1c) på > 7 %, pre-prandial kapillær plasmaglukose > 130 mg/dl og topp postprandial kapillær plasmaglukose på > 180 mg/dl).