CPI-613 (devimistat) v kombinaci s hydroxychlorochinem a 5-fluorouracilem nebo gemcitabinem při léčbě pacientů s pokročilými chemorefrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou rakovinu, pro kterou standardní kurativní opatření již nejsou účinná, nebo musí tyto látky nesnášet. Pacienti v kohortě 1 musí mít kolorektální karcinom. Pacienti v kohortě 2 musí mít rakovinu slinivky. Pacienti v kohortě 3 mohou mít kteroukoli z následujících rakovin:

  • Biliární
  • Gastroezofageální
  • Uroteliální
  • Ovariální
  • Nemalobuněčné plíce (pouze adenokarcinom)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 onemocnění.
• Pacienti musí mít rentgenovou dokumentaci metastatického onemocnění se zobrazením do =< 6 týdnů před registrací.
• Pacienti musí být ve věku >= 18 let.

• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Stav výkonnosti 2 bude povolen se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) případ od případu.

  • Poznámka: Stav výkonu 2 bude povolen se souhlasem PI případ od případu. Dokumentace schválení PI v těchto případech bude uložena s podepsaným kontrolním seznamem pro zařazení/vyloučení pro pacienta a/nebo ve stínové tabulce pacienta.
• Pacienti musí vyčerpat všechny dostupné molekulárně cílené terapie (např. anti-PD-1/anti-PD-L1 látky, kde je to indikováno).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcL (během posledních 14 dnů screeningu)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (během posledních 14 dnů od screeningu) (Transfuze povoleny. Laboratoře způsobilosti by měly být vypracovány >= 7 dní od transfuze).
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mcL (během posledních 14 dnů od screeningu) (Transfuze povoleny. Laboratoře způsobilosti by měly být vypracovány >= 7 dní od transfuze).
• INR (mezinárodní normalizovaný poměr) = < 1,6 (během posledních 14 dnů od screeningu) (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu) Při užívání antikoagulancia: INR = < 3,0 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou studijní terapie).

• Celkový bilirubin =<1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (během posledních 14 dnů od screeningu)

  • Poznámka: Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou osvobozeni. Pacienti s jaterními metastázami bez významné obstrukce bilirubinem mohou mít celkovou hladinu bilirubinu =< 2,0 mg/dl.

• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) =< 2,5 x institucionální ULN (během posledních 14 dnů screeningu)

  • Poznámka: Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, pak je povoleno =< 5 x ULN.

• Alanintransamináza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) =< 2,5 x institucionální ULN (během posledních 14 dnů screeningu)

  • Poznámka: Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, pak je povoleno =< 5 x ULN.
• Sérový albumin > 3,0 g/dl (během posledních 14 dnů od screeningu)

• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (během posledních 14 dnů od promítání)

  • eGFR je odhadovaná GFR vypočítaná pomocí zkrácené rovnice Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

• Účinky kombinované léčby CPI-613, 5-FU, gemcitabinu a HCQ na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že antineoplastická činidla i další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí pacientky ve fertilním věku (POCBP) bez ohledu na pohlaví souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po dokončení terapie. Pacienti, kteří mohou oplodnit své partnery bez ohledu na pohlaví, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po ukončení terapie. Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  • Poznámka: Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje compliance. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Poznámka: POCBP je každá osoba s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

• POCBP musí mít negativní těhotenský test před registrací do studie.

  • Poznámka: Pokud je negativní výsledek těhotenského testu >7 dní od první dávky studované léčby, musí být opakován v době první dávky studované léčby (s kterýmkoli ze čtyř léků používaných v této studii).
• U pacientů se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) musí mít infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě virovou nálož nedetekovatelnou po dobu 6 měsíců před registrací.
• U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.

• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Pacienti musí být třídy 2B nebo lepší.

  • Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem, u kterých není korigovaný QT interval (QTc) spolehlivým měřítkem, budou vyžadovat vyšetření kardiologem, aby se vyloučily souběžné srdeční stavy, které by bránily bezpečné účasti ve studii.
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas po celou dobu trvání studie.
• Pacienti musí být spolehliví, ochotní být k dispozici po dobu trvání celé studie a ochotni dodržovat screeningové postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1).

  • Poznámka: Pacienti, u kterých se vyskytnou nežádoucí účinky alopecie a periferní neuropatie, které se neuzdravily, jsou způsobilí; pacienti s jakoukoli laboratorní abnormalitou, která je vyšší než 1. stupeň související s předchozí terapií, která není klinicky významná, budou také způsobilí.

• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami v současnosti užívající kortikosteroidy.

  • Poznámka: Vhodné jsou pacienti s mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí a neužívají kortikosteroidy po dobu alespoň jednoho týdne.
• Pacienti s těžkou obstrukční plicní nemocí nebo intersticiální plicní nemocí.
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu < 90 dní před registrací.
• Pacienti užívající současně léky, které prodlužují QT/QTc intervaly. Například pacienti užívající amiodaron. Užívání amiodaronu spolu s hydroxychlorochinem může zvýšit riziko syndromu dlouhého QT intervalu, který, i když je vzácný, může být závažný a potenciálně život ohrožující.
• Pacienti s anamnézou dalších rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu vyvolaného léky nebo Torsades de Pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem nebo významným traumatickým poraněním = < 21 dní před registrací.
• Pacienti léčení nízkou dávkou chemoterapie souběžně s ozařováním =< 21 dní před registrací.

NEBO pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii =< 21 dní (42 dní pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před registrací.

• Poznámka: Paliativní záření před účastí ve studii a během ní je přípustné za předpokladu, že se netýká cílové léze.

  • Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:
• Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Klinicky významné komplikace, jako je perforace, gastrointestinální krvácení nebo divertikulitida během 42 dnů před registrací.
• Symptomatické městnavé srdeční selhání; symptomatické onemocnění koronárních tepen, symptomatická angina pectoris nebo symptomatický infarkt myokardu.
• Nestabilní angina pectoris.
• Nestabilní srdeční arytmie.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Zneužívání účinných látek.

• Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie.

  • Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
  • Pacienti s Fridericiou korigovaným QT intervalem (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 (muži) nebo s vrozeným syndromem dlouhého QT v anamnéze. Jakákoli abnormalita elektrokardiogramu (EKG), která by podle názoru zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii.
  • Pacienti, kteří mají již existující retinopatii oka.
  • Pacienti, kteří nejsou schopni polykat nebo zadržovat a absorbovat perorální léky
  • Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli z následujících látek: CPI nebo jeho neaktivní složky, 4-aminochinolinové sloučeniny nebo chinin.
  • Pacienti se špatně kontrolovaným diabetes mellitus (glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %, preprandiální kapilární plazmatická glukóza > 130 mg/dl a maximální postprandiální kapilární plazmatická glukóza > 180 mg/dl).