CPI-613 (Devimistat) en combinación con hidroxicloroquina y 5-fluorouracilo o gemcitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos quimiorrefractarios avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer confirmado histológicamente para el cual las medidas curativas estándar de atención ya no son efectivas o ser intolerantes a esos agentes. Los pacientes de la cohorte 1 deben tener cáncer colorrectal. Los pacientes de la cohorte 2 deben tener cáncer de páncreas. Los pacientes de la cohorte 3 pueden tener cualquiera de los siguientes tipos de cáncer:

  • biliar
  • Gastroesofágico
  • urotelial
  • ovárico
  • Pulmón de células no pequeñas (solo adenocarcinoma)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• Los pacientes deben tener documentación radiográfica de enfermedad metastásica con imágenes dentro de = < 6 semanas antes del registro.
• Los pacientes deben tener una edad >= 18 años.

• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. Se permitirá un estado funcional de 2 con la aprobación del investigador principal (PI) caso por caso.

  • Nota: El estado de rendimiento de 2 se permitirá con la aprobación de PI caso por caso. La documentación de la aprobación del PI en estos casos se almacenará con una lista de verificación firmada de inclusión/exclusión para el paciente y/o en el gráfico de sombra del paciente.
• Los pacientes deben haber agotado todas las terapias dirigidas molecularmente disponibles (p. ej., agentes anti-PD-1/anti-PD-L1 cuando estén indicados).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (dentro de los últimos 14 días de detección)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (dentro de los últimos 14 días de la selección) (Transfusiones permitidas. Los análisis de elegibilidad deben extraerse >= 7 días desde la transfusión).
• Plaquetas (PLT) >= 100,000/mcL (dentro de los últimos 14 días de la selección) (Transfusiones permitidas. Los análisis de elegibilidad deben extraerse >= 7 días desde la transfusión).
• INR (índice normalizado internacional) = < 1,6 (dentro de los últimos 14 días de detección) (a menos que esté recibiendo tratamiento anticoagulante) Si recibe anticoagulante: INR = < 3,0 y sin sangrado activo (es decir, sin sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de terapia de estudio).

• Bilirrubina total = <1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los últimos 14 días de detección)

  • Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert están exentos. Los pacientes con metástasis hepáticas sin obstrucción significativa por bilirrubina pueden tener un nivel de bilirrubina total de =< 2,0 mg/dl.

• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) = < 2,5 x ULN institucional (en los últimos 14 días de selección)

  • Nota: si hay metástasis hepáticas, se permite =< 5 x LSN.

• Alanina transaminasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de los últimos 14 días de selección)

  • Nota: si hay metástasis hepáticas, se permite =< 5 x LSN.
• Albúmina sérica > 3,0 g/dL (dentro de los últimos 14 días de la selección)

• Creatinina =< 1,5 x ULN O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 (dentro de los últimos 14 días de detección)

  • La TFGe es una TFG estimada calculada mediante la ecuación de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) abreviada

• Se desconocen los efectos del tratamiento combinado de CPI-613, 5-FU, gemcitabina y HCQ en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes antineoplásicos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las pacientes en edad fértil (POCBP), independientemente del género, deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 180 días posteriores a la finalización de la terapia. Los pacientes que pueden embarazar a sus parejas independientemente del sexo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 180 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Nota: A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Nota: Un POCBP es cualquier persona con un tracto reproductivo productor de óvulos (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

• POCBP debe tener una prueba de embarazo negativa antes de registrarse en el estudio.

  • Nota: Si el resultado negativo de la prueba de embarazo es > 7 días desde la primera dosis del tratamiento del estudio, debe repetirse en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio (con cualquiera de los cuatro medicamentos utilizados en este estudio).
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados con terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable durante los 6 meses anteriores al registro.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.

• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por el VHC que estén actualmente en tratamiento, deben tener una carga viral del VHC indetectable. Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Los pacientes deben ser de clase 2B o superior.

  • Nota: Los pacientes con marcapasos en los que el intervalo QT corregido (QTc) no es una medida confiable requerirán una evaluación por parte de un cardiólogo para excluir afecciones cardíacas coexistentes que prohibirían una participación segura en el estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito durante la totalidad del estudio.
• Los pacientes deben ser confiables, dispuestos a estar disponibles durante todo el estudio y dispuestos a seguir los procedimientos de selección.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1).

  • Nota: Los pacientes que experimentan eventos adversos de alopecia y neuropatía periférica que no se han recuperado son elegibles; También serán elegibles los pacientes con cualquier anormalidad de laboratorio que esté por encima del grado 1 relacionada con una terapia anterior que no sea clínicamente significativa.

• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas que actualmente utilizan corticoides.

  • Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales que están asintomáticos y sin corticosteroides durante al menos una semana son elegibles.
• Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva grave o enfermedad pulmonar intersticial.
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio <90 días antes del registro.
• Pacientes que utilizan medicamentos concomitantes que prolongan los intervalos QT/QTc. Por ejemplo, pacientes que reciben amiodarona. El uso de amiodarona junto con hidroxicloroquina puede aumentar el riesgo de síndrome de QT largo que, aunque es raro, puede ser grave y potencialmente mortal.
• Pacientes con antecedentes de factores de riesgo adicionales de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o Torsades de Pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado).
• Pacientes con cirugía mayor o lesión traumática significativa =< 21 días antes del registro.
• Pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia de dosis baja concurrente con radiación = < 21 días antes del registro.

O pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia = < 21 días (42 días para nitrosoureas o mitomicina C) antes del registro.

• Nota: Se permite la radiación paliativa antes y durante la participación en el estudio, siempre que no se dirija a una lesión específica.

  • Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:
• Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico.
• Complicaciones clínicamente significativas como perforación, sangrado gastrointestinal o diverticulitis dentro de los 42 días anteriores al registro.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; enfermedad arterial coronaria sintomática, angina de pecho sintomática o infarto de miocardio sintomático.
• Angina de pecho inestable.
• Arritmia cardiaca inestable.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Abuso de sustancias activas.

• Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.

  • Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
  • Pacientes con intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 470 mseg (mujeres) o > 450 (hombres), o antecedentes de síndrome de QT largo congénito. Cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en el estudio.
  • Pacientes que tienen retinopatía ocular preexistente.
  • Pacientes que no pueden tragar o retener y absorber la medicación oral
  • Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los siguientes: CPI o sus componentes inactivos, compuestos de 4-aminoquinolina o quinina.
  • Pacientes con diabetes mellitus mal controlada (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%, glucosa plasmática capilar preprandial > 130 mg/dl y glucosa plasmática capilar posprandial máxima > 180 mg/dl).