CPI-613 (Devimistat) hidroxiklorokinnal és 5-fluorouracillal vagy gemcitabinnal kombinálva előrehaladott kemorefrakter szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rákos megbetegedésben kell szenvedniük, amelyre a standard ellátási gyógyító intézkedések már nem hatékonyak, vagy intoleránsak ezekre a szerekre. Az 1. csoportba tartozó betegeknek vastag- és végbélrákban kell szenvedniük. A 2. csoportba tartozó betegeknek hasnyálmirigyrákban kell szenvedniük. A 3. kohorszba tartozó betegek a következő rákos megbetegedések bármelyikében szenvedhetnek:

  • Epe
  • Gastrooesophagealis
  • Urotheliális
  • Petefészek
  • Nem kissejtes tüdő (csak adenokarcinóma)
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 betegség alapján.
• A betegeknek a regisztráció előtt =< 6 héttel rendelkezniük kell a metasztatikus betegség röntgenfelvételével és képalkotó vizsgálatával.
• A betegek életkora legalább 18 év.

• A betegeknek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszt kell felmutatniuk. A 2-es teljesítménystátusz az elvi vizsgáló (PI) jóváhagyásával engedélyezhető eseti alapon.

  • Megjegyzés: A 2-es teljesítményállapot eseti alapon engedélyezhető a PI jóváhagyásával. A PI jóváhagyásának dokumentálása ezekben az esetekben kerül tárolásra a beteg felvételi/kizárása aláírt ellenőrzőlistájával és/vagy a páciens árnyékdiagramján.
• A betegeknek ki kell használniuk az összes rendelkezésre álló molekulárisan célzott terápiát (például anti-PD-1/anti-PD-L1 ágenseket, ahol jelezték).
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL (a szűrés utolsó 14 napjában)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (a szűrés utolsó 14 napjában) (Transzfúzió megengedett. Az alkalmassági laboratóriumokat >= 7 nappal a transzfúziót követően kell elvégezni).
• Thrombocytaszám (PLT) >= 100 000/mcL (a szűrés utolsó 14 napjában) (Transzfúzió megengedett. Az alkalmassági laboratóriumokat >= 7 nappal a transzfúziót követően kell elvégezni).
• INR (nemzetközi normalizált arány) = < 1,6 (a szűrés utolsó 14 napjában) (kivéve, ha véralvadásgátló kezelést kap) Ha véralvadásgátló kezelésben részesül: INR =< 3,0 és nincs aktív vérzés (azaz nincs vérzés az első adag beadását megelőző 14 napon belül) tanulmányi terápia).

• Összes bilirubin =<1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) (a szűrés utolsó 14 napjában)

  • Megjegyzés: A Gilbert-szindrómás betegek mentesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknek májmetasztázisai vannak, és nincs jelentős bilirubin-elzáródás, a teljes bilirubin szintje =< 2,0 mg/dl lehet.

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (a szűrés utolsó 14 napján)

  • Megjegyzés: Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor =< 5 x ULN megengedett.

• Alanin transzamináz (ALT) szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (a szűrés utolsó 14 napján)

  • Megjegyzés: Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor =< 5 x ULN megengedett.
• Szérum albumin > 3,0 g/dl (a szűrés utolsó 14 napjában)

• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 (a vetítést követő 14 napon belül)

  • Az eGFR a becsült GFR, amelyet az étrend módosítása vesebetegségben (MDRD) egyenlettel számítanak ki.

• A CPI-613, 5-FU, gemcitabin és HCQ kombinációs kezelésének a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt daganatellenes szerek, valamint más terápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korban lévő betegek (POCBP) nemtől függetlenül kötelesek beleegyezni a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) alkalmazásába; absztinencia) a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjától, a vizsgálatban való részvétel idejére és a terápia befejezését követő 180 napig. Azoknak a betegeknek, akik nemtől függetlenül teherbe tudják hozni partnerüket, bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a beleegyezésüktől kezdve, a vizsgálatban való részvétel idejére és a terápia befejezését követő 180 napig. Ha egy beteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • Megjegyzés: A vizsgáló döntése szerint az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

  • Megjegyzés: A POCBP minden olyan személy, akinek petesejttermelő szaporodási traktusa van (függetlenül a szexuális irányultságtól, átesett petevezeték-lekötésen vagy választása szerint cölibátusban), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon
    • Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)

• A POCBP-nek negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálatba való regisztráció előtt.

  • Megjegyzés: Ha a terhességi teszt negatív eredménye a vizsgálati kezelés első adagjától számított 7 napnál nagyobb, azt a vizsgálati kezelés első adagja alkalmával meg kell ismételni (a vizsgálatban használt négy gyógyszer bármelyikével).
• Azon betegek esetében, akiknek a kórelőzményében humán immundeficiencia vírus (HIV) szerepel, a hatékony antiretrovirális kezelésben részesülő fertőzött betegek vírusterhelése a regisztrációt megelőző 6 hónapig nem volt kimutatható.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerepel, a HBV vírusterhelésnek kimutathatatlannak kell lennie szuppresszív kezelés során, ha ez indokolt.

• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV fertőzésben szenvedő betegek HCV vírusterhelésének kimutathatatlannak kell lennie. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben szívtoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. A betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük.

  • Megjegyzés: Azoknál a pacemakerrel rendelkező betegeknél, akiknél a korrigált QT-intervallum (QTc) nem megbízható mérőszám, kardiológus vizsgálatát kell végezni, hogy kizárják az egyidejűleg fennálló szívbetegségeket, amelyek meggátolnák a vizsgálatban való biztonságos részvételt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A betegeknek megbízhatónak kell lenniük, késznek kell lenniük arra, hogy rendelkezésre álljanak a vizsgálat teljes időtartama alatt, és hajlandóak legyenek követni a szűrési eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van).

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél nem gyógyult alopecia és perifériás neuropátia nemkívánatos eseményeket tapasztalnak, jogosultak; Azok a betegek is jogosultak lesznek, akiknél a korábbi kezeléshez kapcsolódóan az 1. fokozat feletti eltérést klinikailag nem szignifikánsnak találták.

• Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik jelenleg kortikoszteroidokat szednek.

  • Megjegyzés: Azok az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik tünetmentesek, és legalább egy hétig nem szedik a kortikoszteroidokat, jogosultak erre.
• Súlyos obstruktív tüdőbetegségben vagy intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus szerepel a regisztráció előtt < 90 nappal.
• A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszereket egyidejűleg szedő betegek. Például amiodaront kapó betegek. Az amiodaron és a hidroxiklorokin együttes alkalmazása növelheti a hosszú QT-szindróma kockázatát, amely bár ritka, súlyos és potenciálisan életveszélyes lehet.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében további kockázati tényezők szerepeltek a gyógyszer okozta QT-megnyúlás vagy Torsades de Pointes (TdP) miatt (például szívelégtelenség, hypokalaemia, hosszú QT-szindróma a családban).
• Nagy műtéten vagy jelentős traumás sérülésen átesett betegek = < 21 nappal a regisztráció előtt.
• Alacsony dózisú kemoterápiás kezelésben részesülő betegek sugárzással egyidejűleg = < 21 nappal a regisztráció előtt.

VAGY olyan betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek = < 21 nappal (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 42 nappal) a regisztráció előtt.

• Megjegyzés: A palliatív sugárzás a vizsgálatban való részvétel előtt és alatt megengedett, feltéve, hogy nem céllézióra vonatkozik.

  • Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat:
• Folyamatos vagy aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel.
• Klinikailag jelentős szövődmények, például perforáció, gyomor-bélrendszeri vérzés vagy divertikulitisz a regisztrációt megelőző 42 napon belül.
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; tünetekkel járó koszorúér-betegség, tünetekkel járó angina pectoris vagy tünetekkel járó miokardiális infarktus.
• Instabil angina pectoris.
• Instabil szívritmuszavar.
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Hatóanyagokkal való visszaélés.

• Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait.

  • Terhes vagy szoptató betegek.
  • Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 msec (nő) vagy > 450 (férfiak), vagy akiknek a kórtörténetében veleszületett hosszú QT-szindróma szerepel. Bármilyen elektrokardiogram (EKG) rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való biztonságos részvételt.
  • Olyan betegek, akiknél már fennáll a szem retinopátiája.
  • Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni vagy megtartani és felszívni az orális gyógyszert
  • A következők bármelyikére ismerten túlérzékeny betegek: CPI vagy inaktív komponensei, 4-aminokinolin vegyületek vagy kinin.
  • Rosszul szabályozott diabetes mellitusban szenvedő betegek (glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 7%, étkezés előtti kapilláris plazma glükóz > 130 mg/dl, és az étkezés utáni kapilláris plazmacukor csúcsértéke > 180 mg/dl).