CPI-613 (Devimistat) in combinatie met hydroxychloroquine en 5-fluorouracil of gemcitabine bij de behandeling van patiënten met gevorderde chemofractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde kanker hebben waarvoor curatieve maatregelen volgens de standaardbehandeling niet langer effectief zijn of intolerant zijn voor die middelen. Patiënten in cohort 1 moeten darmkanker hebben. Patiënten in cohort 2 moeten alvleesklierkanker hebben. Patiënten in cohort 3 kunnen een van de volgende vormen van kanker hebben:

  • gal
  • Gastro-oesofageaal
  • urotheel
  • Ovarieel
  • Niet-kleincellige long (alleen adenocarcinoom)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-ziekte.
• Patiënten moeten binnen =< 6 weken voorafgaand aan registratie beschikken over radiografische documentatie van gemetastaseerde ziekte met beeldvorming.
• Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn.

• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 vertonen. Een prestatiestatus van 2 is toegestaan ​​met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) per geval.

  • Opmerking: prestatiestatus 2 is toegestaan ​​met goedkeuring van PI per geval. Documentatie van PI-goedkeuring wordt in deze gevallen opgeslagen met een ondertekende checklist voor opname/uitsluiting voor de patiënt en/of in de schaduwkaart van de patiënt.
• Patiënten moeten alle beschikbare moleculair gerichte therapieën hebben uitgeput (bijv. anti-PD-1/anti-PD-L1-middelen waar geïndiceerd).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl (binnen de laatste 14 dagen na screening)
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (binnen de laatste 14 dagen na screening) (Transfusies toegestaan. Geschiktheidslabs moeten >= 7 dagen na transfusie worden getrokken).
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100.000/mcl (binnen de laatste 14 dagen na screening) (transfusies toegestaan. Geschiktheidslabs moeten >= 7 dagen na transfusie worden getrokken).
• INR (international normalized ratio) =< 1,6 (binnen de laatste 14 dagen van screening) (tenzij antistollingstherapie) Bij gebruik van antistollingsmiddel: INR =< 3,0 en geen actieve bloeding (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van studietherapie).

• Totaal bilirubine =<1,5 x Institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen de laatste 14 dagen na screening)

  • Opmerking: patiënten met het syndroom van Gilbert zijn vrijgesteld. Patiënten met levermetastasen zonder significante bilirubineobstructie kunnen een totaal bilirubinegehalte hebben van =< 2,0 mg/dl.

• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen de laatste 14 dagen na screening)

  • Let op: Indien er levermetastasen aanwezig zijn, dan is =< 5 x ULN toegestaan.

• Alanine transaminase (ALT) serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen de laatste 14 dagen na screening)

  • Let op: Indien er levermetastasen aanwezig zijn, dan is =< 5 x ULN toegestaan.
• Serumalbumine > 3,0 g/dL (in de laatste 14 dagen na screening)

• Creatinine =< 1,5 x ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (in de laatste 14 dagen na screening)

  • eGFR is geschatte GFR berekend door de afgekorte Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking

• De effecten van combinatiebehandeling van CPI-613, 5-FU, gemcitabine en HCQ op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel antineoplastische middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten patiënten in de vruchtbare leeftijd (POCBP), ongeacht hun geslacht, instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 180 dagen na voltooiing van de therapie. Patiënten die hun partner zwanger kunnen maken, ongeacht hun geslacht, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 180 dagen na voltooiing van de therapie. Als een patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij hun behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

  • Opmerking: Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding inhouden in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

  • Opmerking: een POCBP is elke persoon met een eierproducerend voortplantingsstelsel (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)

• POCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan registratie voor onderzoek.

  • Opmerking: Als het resultaat van een zwangerschapstest >7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling negatief is, moet dit worden herhaald op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (met een van de vier geneesmiddelen die in deze studie zijn gebruikt).
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), moeten geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, een virale last hebben die niet detecteerbaar is gedurende 6 maanden voorafgaand aan de registratie.
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, moeten een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Patiënten moeten klasse 2B of beter zijn.

  • Opmerking: Patiënten met pacemakers bij wie het gecorrigeerde QT-interval (QTc) geen betrouwbare maatstaf is, hebben een evaluatie door een cardioloog nodig om gelijktijdig bestaande hartaandoeningen uit te sluiten die een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zouden staan.
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen voor de duur van het volledige onderzoek.
• Patiënten moeten betrouwbaar zijn, bereid zijn zich beschikbaar te stellen voor de duur van het gehele onderzoek en bereid zijn screeningsprocedures te volgen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben).

  • Opmerking: patiënten die bijwerkingen van alopecia en perifere neuropathie ervaren die niet zijn hersteld, komen in aanmerking; patiënten met een laboratoriumafwijking die hoger is dan graad 1 gerelateerd aan eerdere therapie die niet klinisch significant bleek te zijn, komen ook in aanmerking.

• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen die momenteel corticosteroïden gebruiken.

  • Opmerking: Patiënten met hersenmetastasen die gedurende ten minste één week asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden gebruiken, komen in aanmerking.
• Patiënten met ernstige obstructieve longziekte of interstitiële longziekte.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct die minder dan 90 dagen voorafgaand aan de registratie is.
• Patiënten die gelijktijdig medicatie gebruiken die de QT/QTc-intervallen verlengt. Bijvoorbeeld patiënten die amiodaron krijgen. Het gebruik van amiodaron samen met hydroxychloroquine kan het risico op een lang QT-syndroom verhogen, dat weliswaar zeldzaam is, maar ernstig en mogelijk levensbedreigend kan zijn.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor door geneesmiddelen geïnduceerde QT-verlenging of torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom).
• Patiënten met een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel =< 21 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Patiënten die gelijktijdig met bestraling met een lage dosis chemotherapie worden behandeld =< 21 dagen voorafgaand aan registratie.

OF patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad =< 21 dagen (42 dagen voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan registratie.

• Opmerking: Palliatieve bestraling voor en tijdens deelname aan het onderzoek is toegestaan, op voorwaarde dat het niet gericht is op een doellaesie.

  • Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:
• Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist.
• Klinisch significante complicaties zoals perforatie, gastro-intestinale bloeding of diverticulitis binnen 42 dagen voorafgaand aan registratie.
• Symptomatisch congestief hartfalen; symptomatische coronaire hartziekte, symptomatische angina pectoris of symptomatisch myocardinfarct.
• Instabiele angina pectoris.
• Onstabiele hartritmestoornissen.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Actief middelenmisbruik.

• Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen.

  • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  • Patiënten met Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 470 msec (vrouw) of > 450 (man), of een voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom. Elke afwijking van het elektrocardiogram (ECG) die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
  • Patiënten met reeds bestaande retinopathie van het oog.
  • Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken of vasthouden en absorberen
  • Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de volgende: CPI of zijn inactieve componenten, 4-aminoquinolineverbindingen of kinine.
  • Patiënten met slecht gereguleerde diabetes mellitus (geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) van > 7%, preprandiale capillaire plasmaglucose > 130 mg/dl en piek postprandiale capillaire plasmaglucose van > 180 mg/dl).