CPI-613 (Devimistat) w skojarzeniu z hydroksychlorochiną i 5-fluorouracylem lub gemcytabiną w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi opornymi na chemioterapię

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć raka potwierdzonego histologicznie, w przypadku którego standardowe środki lecznicze nie są już skuteczne lub nie tolerują tych środków. Pacjenci w kohorcie 1 muszą mieć raka jelita grubego. Pacjenci w kohorcie 2 muszą mieć raka trzustki. Pacjenci w kohorcie 3 mogą mieć którykolwiek z następujących nowotworów:

  • Żółciowy
  • Żołądkowo-przełykowy
  • urotelialny
  • jajnik
  • Płuco niedrobnokomórkowe (tylko gruczolakorak)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w chorobie guzów litych (RECIST) wer. 1.1.
• Pacjenci muszą posiadać dokumentację radiologiczną choroby przerzutowej wraz z obrazowaniem w ciągu =< 6 tygodni przed rejestracją.
• Pacjenci muszą być w wieku >= 18 lat.

• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności 0 lub 1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Status sprawności 2 będzie dozwolony po zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI) w indywidualnych przypadkach.

  • Uwaga: Status wydajności 2 będzie dozwolony po indywidualnym zatwierdzeniu przez PI. Dokumentacja zatwierdzenia PI w tych przypadkach będzie przechowywana wraz z podpisaną listą kontrolną włączenia/wykluczenia dla pacjenta i/lub w karcie zastępczej pacjenta.
• Pacjenci muszą wyczerpać wszystkie dostępne terapie ukierunkowane molekularnie (np. leki anty-PD-1/anty-PD-L1, jeśli jest to wskazane).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mcL (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego) (Transfuzje dozwolone. Laboratoria kwalifikacyjne należy wylosować >= 7 dni od transfuzji).
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/mcL (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego) (transfuzje dozwolone. Laboratoria kwalifikacyjne należy wylosować >= 7 dni od transfuzji).
• INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) =< 1,6 (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego) (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe) W przypadku przyjmowania leków przeciwzakrzepowych: INR = < 3,0 i brak czynnego krwawienia (tj. brak krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki terapia studyjna).

• Bilirubina całkowita =<1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego)

  • Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta są zwolnieni. U pacjentów z przerzutami do wątroby bez istotnej niedrożności bilirubiny stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić =< 2,0 mg/dl.

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) =< 2,5 x ULN w placówce (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego)

  • Uwaga: jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszcza się =< 5 x GGN.

• Transaminaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) =< 2,5 x GGN instytucji (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego)

  • Uwaga: jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszcza się =< 5 x GGN.
• Albumina w surowicy > 3,0 g/dl (w ciągu ostatnich 14 dni od skriningu)

• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (w ciągu ostatnich 14 dni badania przesiewowego)

  • eGFR jest szacowanym GFR obliczonym za pomocą skróconego równania modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD)

• Wpływ leczenia skojarzonego CPI-613, 5-FU, gemcytabiny i HCQ na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) niezależnie od płci muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencji) od momentu wyrażenia świadomej zgody, przez czas udziału w badaniu oraz przez 180 dni po zakończeniu terapii. Pacjentki, które mogą zapłodnić swoich partnerów bez względu na płeć, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) od momentu wyrażenia świadomej zgody, na czas udziału w badaniu i przez 180 dni po zakończeniu terapii. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.

  • Uwaga: Według uznania badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

  • Uwaga: POCBP to każda osoba z układem rozrodczym produkującym komórki jajowe (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostająca w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)

• POCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rejestracją na badanie.

  • Uwaga: Jeśli wynik testu ciążowego jest >7 dni od pierwszej dawki badanego leku, wynik testu ciążowego musi zostać powtórzony w czasie podania pierwszej dawki badanego leku (dowolnego z czterech leków stosowanych w tym badaniu).
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażeni pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej muszą mieć niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed rejestracją.
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.

• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są aktualnie leczeni, muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HCV. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Pacjenci muszą być w klasie 2B lub wyższej.

  • Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca, u których skorygowany odstęp QT (QTc) nie jest wiarygodną miarą, będą wymagać oceny przez kardiologa w celu wykluczenia współistniejących chorób serca, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.
• Pacjenci muszą mieć zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody na czas trwania całego badania.
• Pacjenci muszą być wiarygodni, chętni do dyspozycyjności przez cały czas trwania badania i chętni do poddania się procedurom przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia).

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w postaci łysienia i neuropatii obwodowej, które nie ustąpiły; kwalifikują się również pacjenci, u których jakiekolwiek nieprawidłowości laboratoryjne są powyżej stopnia 1 związane z wcześniejszą terapią i które nie mają znaczenia klinicznego.

• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu stosujący obecnie kortykosteroidy.

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy nie wykazują objawów i nie przyjmują kortykosteroidów przez co najmniej jeden tydzień.
• Pacjenci z ciężką obturacyjną chorobą płuc lub śródmiąższową chorobą płuc.
• Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, który miał miejsce <90 dni przed rejestracją.
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki wydłużające odstępy QT/QTc. Na przykład pacjenci otrzymujący amiodaron. Stosowanie amiodaronu razem z hydroksychlorochiną może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu długiego odstępu QT, który choć rzadki, może być poważny i potencjalnie zagrażający życiu.
• Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka polekowego wydłużenia odstępu QT lub Torsades de Pointes (TdP) w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym).
• Pacjenci po poważnych operacjach lub znacznych urazach =< 21 dni przed rejestracją.
• Pacjenci otrzymujący chemioterapię niskodawkową równocześnie z radioterapią =< 21 dni przed rejestracją.

LUB pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię =< 21 dni (42 dni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed rejestracją.

• Uwaga: Naświetlanie paliatywne przed iw trakcie udziału w badaniu jest dopuszczalne, pod warunkiem, że nie jest ono skierowane na zmianę chorobową.

  • Pacjenci cierpiący na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi na którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:
• Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Klinicznie istotne powikłania, takie jak perforacja, krwawienie z przewodu pokarmowego lub zapalenie uchyłków w ciągu 42 dni przed rejestracją.
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca; objawowa choroba wieńcowa, objawowa dusznica bolesna lub objawowy zawał mięśnia sercowego.
• Niestabilna dusznica bolesna.
• Niestabilna arytmia serca.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Nadużywanie substancji czynnych.

• Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania.

  • Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
  • Pacjenci z odstępem QT skorygowanym metodą Fridericii (QTcF) > 470 ms (kobiety) lub > 450 (mężczyźni) lub z wrodzonym zespołem długiego QT w wywiadzie. Wszelkie nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), które w opinii badacza wykluczają bezpieczny udział w badaniu.
  • Pacjenci z istniejącą wcześniej retinopatią oka.
  • Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać lub zatrzymać i wchłonąć leków doustnych
  • Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek z następujących składników: CPI lub jego nieaktywne składniki, związki 4-aminochinoliny lub chinina.
  • Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą (glikozylowana hemoglobina (HbA1c) > 7%, stężenie glukozy w osoczu włośniczkowym przed posiłkiem > 130 mg/dl i szczytowe stężenie glukozy w osoczu włośniczkowym po posiłku > 180 mg/dl).