CPI-613 (Devimistat) in Kombination mit Hydroxychloroquin und 5-Fluorouracil oder Gemcitabin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen chemorefraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Krebs haben, bei dem kurative Standardmaßnahmen nicht mehr wirksam sind, oder diese Mittel nicht vertragen. Patienten in Kohorte 1 müssen Darmkrebs haben. Patienten in Kohorte 2 müssen Bauchspeicheldrüsenkrebs haben. Patienten in Kohorte 3 können eine der folgenden Krebsarten haben:

  • Galle
  • Gastroösophageal
  • Urothel
  • Eierstock
  • Nicht-kleinzellige Lunge (nur Adenokarzinom)
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Krankheit haben.
• Die Patienten müssen eine radiologische Dokumentation der metastasierten Erkrankung mit Bildgebung innerhalb von =< 6 Wochen vor der Registrierung haben.
• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein.

• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 aufweisen. Der Leistungsstatus von 2 wird von Fall zu Fall mit Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) zugelassen.

  • Hinweis: Leistungsstatus 2 wird mit Genehmigung von PI auf Einzelfallbasis zugelassen. Die Dokumentation der PI-Genehmigung wird in diesen Fällen zusammen mit der unterschriebenen Einschluss-/Ausschluss-Checkliste für den Patienten und/oder in der Schattenkarte des Patienten gespeichert.
• Die Patienten müssen alle verfügbaren molekular zielgerichteten Therapien ausgeschöpft haben (z. B. Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Mittel, wo angezeigt).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings) (Transfusionen erlaubt. Geeignete Labore sollten >= 7 Tage nach der Transfusion gezogen werden).
• Thrombozyten (PLT) >= 100.000/mcL (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings) (Transfusionen erlaubt. Geeignete Labore sollten >= 7 Tage nach der Transfusion gezogen werden).
• INR (International Normalized Ratio) = < 1,6 (innerhalb der letzten 14 Tage vor dem Screening) (außer wenn Sie eine Antikoagulationstherapie erhalten) Wenn Sie ein Antikoagulans erhalten: INR = < 3,0 und keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Studientherapie).

• Gesamtbilirubin = <1,5 x Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)

  • Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom sind ausgenommen. Patienten mit Lebermetastasen ohne signifikante Bilirubinobstruktion können einen Gesamtbilirubinspiegel von < 2,0 mg/dL aufweisen.

• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)

  • Hinweis: Bei Vorliegen von Lebermetastasen ist =< 5 x ULN erlaubt.

• Alanin-Transaminase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)

  • Hinweis: Bei Vorliegen von Lebermetastasen ist =< 5 x ULN erlaubt.
• Serumalbumin > 3,0 g/dl (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)

• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (innerhalb der letzten 14 Tage des Screenings)

  • Die eGFR ist die geschätzte GFR, die anhand der abgekürzten MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet wird

• Die Auswirkungen einer Kombinationsbehandlung von CPI-613, 5-FU, Gemcitabin und HCQ auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil antineoplastische Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter (POCBP) unabhängig vom Geschlecht einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach Abschluss der Therapie. Patientinnen, die ihre Partner unabhängig vom Geschlecht schwängern können, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihre Partnerin an dieser Studie teilnehmen, sollten sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  • Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

  • Hinweis: Ein POCBP ist jede Person mit einem eierproduzierenden Fortpflanzungstrakt (unabhängig von der sexuellen Orientierung, nach einer Eileiterunterbindung oder freiwillig zölibatär), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

• POCBP muss vor der Registrierung für die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben.

  • Hinweis: Wenn das negative Schwangerschaftstestergebnis > 7 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments liegt, muss es zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments wiederholt werden (mit einem der vier in dieser Studie verwendeten Arzneimittel).
• Bei Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) muss bei infizierten Patienten, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, eine Viruslast für 6 Monate vor der Registrierung nicht nachweisbar sein.
• Bei Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.

• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, müssen eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen. Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Die Patienten müssen Klasse 2B oder besser sein.

  • Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern, bei denen das korrigierte QT-Intervall (QTc) kein zuverlässiges Maß ist, müssen von einem Kardiologen untersucht werden, um gleichzeitig bestehende Herzerkrankungen auszuschließen, die eine sichere Teilnahme an der Studie verhindern würden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Dauer der gesamten Studie zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen zuverlässig, bereit sein, sich für die Dauer der gesamten Studie zur Verfügung zu stellen, und bereit sein, Screening-Verfahren zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen).

  • Hinweis: Patienten mit unerwünschten Ereignissen wie Alopezie und peripherer Neuropathie, die sich nicht erholt haben, sind geeignet; Patienten mit Laboranomalien über Grad 1 im Zusammenhang mit einer früheren Therapie, die sich als klinisch nicht signifikant erwiesen haben, sind ebenfalls förderfähig.

• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, die derzeit Kortikosteroide verwenden.

  • Hinweis: Patienten mit Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind und mindestens eine Woche lang keine Kortikosteroide erhalten, sind geeignet.
• Patienten mit schwerer obstruktiver Lungenerkrankung oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese, der <90 Tage vor der Registrierung zurückliegt.
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die die QT/QTc-Intervalle verlängern. Zum Beispiel Patienten, die Amiodaron erhalten. Die Anwendung von Amiodaron zusammen mit Hydroxychloroquin kann das Risiko eines Long-QT-Syndroms erhöhen, das zwar selten ist, aber schwerwiegend und möglicherweise lebensbedrohlich sein kann.
• Patienten mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für eine arzneimittelinduzierte QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom).
• Patienten mit größeren Operationen oder erheblichen traumatischen Verletzungen = < 21 Tage vor der Registrierung.
• Patienten, die gleichzeitig mit einer Bestrahlung mit niedrig dosierter Chemotherapie behandelt werden = < 21 Tage vor der Registrierung.

ODER Patienten, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben =< 21 Tage (42 Tage für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der Registrierung.

• Hinweis: Eine palliative Bestrahlung vor und während der Studienteilnahme ist zulässig, sofern es sich nicht um eine Zielläsion handelt.

  • Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:
• Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
• Klinisch signifikante Komplikationen wie Perforation, gastrointestinale Blutung oder Divertikulitis innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung.
• symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; symptomatische Koronararterienerkrankung, symptomatische Angina pectoris oder symptomatischer Myokardinfarkt.
• Instabile Angina pectoris.
• Instabile Herzrhythmusstörungen.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Missbrauch von Wirkstoffen.

• Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden.

  • Patienten, die schwanger sind oder stillen.
  • Patienten mit einem Fridericia-korrigierten QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (weiblich) oder > 450 (männlich) oder einem angeborenen langen QT-Syndrom in der Vorgeschichte. Jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG), die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
  • Patienten mit vorbestehender Retinopathie des Auges.
  • Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken oder zu behalten und aufzunehmen
  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der folgenden Stoffe: CPI oder seine inaktiven Bestandteile, 4-Aminochinolin-Verbindungen oder Chinin.
  • Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus (glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) von > 7 %, präprandialer kapillarer Plasmaglukosewert > 130 mg/dl und postprandialer kapillärer Plasmaglukosewert von > 180 mg/dl).