CPI-613 (девимистат) в комбинации с гидроксихлорохином и 5-фторурацилом или гемцитабином при лечении пациентов с прогрессирующими химиофрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак, для которого стандартные лечебные меры больше не эффективны или должны иметь непереносимость этих агентов. Пациенты в когорте 1 должны иметь колоректальный рак. Пациенты из когорты 2 должны иметь рак поджелудочной железы. Пациенты в когорте 3 могут иметь любой из следующих видов рака:

  • желчный
  • желудочно-пищеводный
  • уротелиальный
  • яичников
  • Немелкоклеточное легкое (только аденокарцинома)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• Пациенты должны иметь рентгенографическую документацию метастатического заболевания с визуализацией в течение < 6 недель до регистрации.
• Возраст пациентов должен быть >= 18 лет.

• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Статус эффективности 2 будет разрешен с одобрения главного исследователя (PI) в каждом конкретном случае.

  • Примечание. Статус производительности 2 будет разрешен с разрешения PI в каждом конкретном случае. Документация об утверждении PI в этих случаях будет храниться вместе с подписанным контрольным списком включения/исключения для пациента и/или в теневой диаграмме пациента.
• Пациенты должны исчерпать все доступные методы молекулярно-таргетной терапии (например, анти-PD-1/анти-PD-L1 агенты, где это указано).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение последних 14 дней скрининга)
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (в течение последних 14 дней скрининга) (переливания разрешены. Анализы на соответствие требованиям должны быть взяты >= 7 дней после переливания).
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл (в течение последних 14 дней скрининга) (переливания разрешены. Анализы на соответствие требованиям должны быть взяты >= 7 дней после переливания).
• МНО (международное нормализованное отношение) = < 1,6 (в течение последних 14 дней скрининга) (если не проводится антикоагулянтная терапия) При приеме антикоагулянтов: МНО = < 3,0 и отсутствие активного кровотечения (т. учебная терапия).

• Общий билирубин = <1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) (в течение последних 14 дней скрининга)

  • Примечание. Пациенты с синдромом Жильбера не облагаются налогом. У пациентов с метастазами в печень без существенной обструкции билирубина общий уровень билирубина может быть < 2,0 мг/дл.

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение последних 14 дней скрининга)

  • Примечание. При наличии метастазов в печени допустимо значение =< 5 x ВГН.

• Аланиновая трансаминаза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение последних 14 дней скрининга)

  • Примечание. При наличии метастазов в печени допустимо значение =< 5 x ВГН.
• Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл (в течение последних 14 дней скрининга)

• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м^2 (в течение последних 14 дней скрининга)

  • рСКФ – расчетная СКФ, рассчитанная по сокращенному уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD).

• Влияние комбинированного лечения CPI-613, 5-FU, гемцитабина и HCQ на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что противоопухолевые средства, а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, пациентки детородного возраста (POCBP) независимо от пола должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) с момента информированного согласия, на время участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения терапии. Пациенты, которые могут оплодотворить своих партнеров, независимо от пола, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента информированного согласия, на время участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения терапии. Если пациентка забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или их партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Примечание: по усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Примечание. POCBP — это любое лицо с репродуктивными путями, производящими яйцеклетки (независимо от сексуальной ориентации, перенесшее перевязку маточных труб или сохраняющее целомудрие по выбору), которое соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

• POCBP должен иметь отрицательный тест на беременность до регистрации в исследовании.

  • Примечание. Если отрицательный результат теста на беременность составляет более 7 дней после первой дозы исследуемого препарата, его необходимо повторить во время приема первой дозы исследуемого препарата (с любым из четырех препаратов, используемых в этом исследовании).
• Для пациентов с известным анамнезом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку в течение 6 месяцев до регистрации.
• У пациентов с известным хроническим гепатитом В (ВГВ) в анамнезе вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.

• Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с ВГС-инфекцией, находящиеся в настоящее время на лечении, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС. Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или в анамнезе лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Пациенты должны быть класса 2B или выше.

  • Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами, у которых скорректированный интервал QT (QTc) не является надежным показателем, должны пройти обследование у кардиолога, чтобы исключить сопутствующие сердечные заболевания, которые препятствуют безопасному участию в исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия на протяжении всего исследования.
• Пациенты должны быть надежными, готовыми быть доступными на протяжении всего исследования и следовать процедурам скрининга.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени).

  • Примечание. Пациенты, у которых наблюдаются неизлечившиеся побочные эффекты в виде алопеции и периферической невропатии, имеют право на участие; пациенты с любой лабораторной аномалией выше 1 степени, связанной с предшествующей терапией, которая не была клинически значимой, также будут иметь право на участие.

• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг в настоящее время используют кортикостероиды.

  • Примечание. Пациенты с метастазами в головной мозг, которые не имеют симптомов и не принимают кортикостероиды в течение как минимум одной недели, имеют право на участие.
• Пациенты с тяжелой обструктивной болезнью легких или интерстициальным заболеванием легких.
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе менее 90 дней до регистрации.
• Пациенты, принимающие сопутствующие препараты, удлиняющие интервалы QT/QTc. Например, пациенты, получающие амиодарон. Использование амиодарона вместе с гидроксихлорохином может увеличить риск синдрома удлиненного интервала QT, который хотя и встречается редко, но может быть серьезным и потенциально опасным для жизни.
• Пациенты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT или пируэтной желудочковой тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
• Пациенты с серьезной операцией или серьезной травмой = < 21 дня до регистрации.
• Пациенты, получающие лечение низкодозной химиотерапией одновременно с лучевой терапией = < 21 дня до регистрации.

ИЛИ пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию = < 21 дня (42 дня для нитромочевины или митомицина С) до регистрации.

• Примечание. Паллиативное облучение до и во время участия в исследовании допустимо, если оно не направлено на целевое поражение.

  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:
• Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения.
• Клинически значимые осложнения, такие как перфорация, желудочно-кишечное кровотечение или дивертикулит в течение 42 дней до постановки на учет.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность; симптоматическая ишемическая болезнь сердца, симптоматическая стенокардия или симптоматический инфаркт миокарда.
• Нестабильная стенокардия.
• Нестабильная сердечная аритмия.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Злоупотребление активными веществами.

• Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.

  • Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
  • Пациенты с корригированным по Фридериции интервалом QT (QTcF) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) или с врожденным синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе. Любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию в исследовании.
  • Пациенты с ранее существовавшей ретинопатией глаза.
  • Пациенты, которые не могут глотать или удерживать и всасывать пероральные лекарства
  • Пациенты с известной повышенной чувствительностью к любому из следующего: CPI или его неактивным компонентам, 4-аминохинолиновым соединениям или хинину.
  • Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом (гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%, уровень глюкозы в капиллярной плазме до приема пищи > 130 мг/дл и пиковый уровень глюкозы в капиллярной плазме после приема пищи > 180 мг/дл).