CPI-613 (Devimistat) en association avec l'hydroxychloroquine et le 5-fluorouracile ou la gemcitabine dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides chimioréfractaires avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer histologiquement confirmé pour lequel les mesures curatives standard ne sont plus efficaces ou être intolérants à ces agents. Les patients de la cohorte 1 doivent avoir un cancer colorectal. Les patients de la cohorte 2 doivent avoir un cancer du pancréas. Les patients de la cohorte 3 peuvent avoir l'un des cancers suivants :

  • Biliaire
  • Gastro-oesophagien
  • Urothélial
  • Ovaire
  • Poumon non à petites cellules (adénocarcinome uniquement)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
• Les patients doivent avoir une documentation radiographique de la maladie métastatique avec imagerie dans les =< 6 semaines avant l'inscription.
• Les patients doivent être âgés de >= 18 ans.

• Les patients doivent présenter un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Un statut de performance de 2 sera autorisé avec l'approbation de l'investigateur principal (PI) au cas par cas.

  • Remarque : Un statut de performance de 2 sera autorisé avec l'approbation de PI au cas par cas. La documentation de l'approbation de l'IP dans ces cas sera stockée avec la liste de contrôle signée pour l'inclusion/l'exclusion du patient et/ou dans le tableau fantôme du patient.
• Les patients doivent avoir épuisé toutes les thérapies moléculaires ciblées disponibles (par exemple, les agents anti-PD-1/anti-PD-L1, le cas échéant).
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL (au cours des 14 derniers jours de dépistage)
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL (au cours des 14 derniers jours de dépistage) (Transfusions autorisées. Les laboratoires d'éligibilité doivent être tirés >= 7 jours après la transfusion).
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mcL (au cours des 14 derniers jours de dépistage) (Transfusions autorisées. Les laboratoires d'éligibilité doivent être tirés >= 7 jours après la transfusion).
• INR (rapport international normalisé) =< 1,6 (au cours des 14 derniers jours de dépistage) (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant) Si vous recevez un anticoagulant : INR =< 3,0 et aucun saignement actif, (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose de thérapie d'étude).

• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (au cours des 14 derniers jours de dépistage)

  • Remarque : les patients atteints du syndrome de Gilbert sont exemptés. Les patients présentant des métastases hépatiques sans obstruction significative de la bilirubine peuvent avoir un taux de bilirubine totale = < 2,0 mg/dL.

• Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) = < 2,5 x LSN institutionnelle (au cours des 14 derniers jours de dépistage)

  • Remarque : Si des métastases hépatiques sont présentes, alors =< 5 x LSN est autorisé.

• Alanine transaminase (ALT) transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) = < 2,5 x LSN institutionnelle (au cours des 14 derniers jours de dépistage)

  • Remarque : Si des métastases hépatiques sont présentes, alors =< 5 x LSN est autorisé.
• Albumine sérique> 3,0 g / dL (dans les 14 derniers jours de dépistage)

• Créatinine =< 1,5 x LSN OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (au cours des 14 derniers jours de dépistage)

  • Le DFGe est le DFG estimé calculé par l'équation abrégée de la Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)

• Les effets du traitement combiné de CPI-613, 5-FU, gemcitabine et HCQ sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents antinéoplasiques ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les patientes en âge de procréer (POCBP) quel que soit leur sexe doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) à partir du moment du consentement éclairé, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 180 jours après la fin du traitement. Les patientes qui peuvent féconder leurs partenaires, quel que soit leur sexe, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à partir du moment du consentement éclairé, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 180 jours après la fin du traitement. Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  • Remarque : À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Remarque : Un POCBP est toute personne ayant un appareil reproducteur ovule (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
    • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)

• Le POCBP doit avoir un test de grossesse négatif avant l'inscription à l'étude.

  • Remarque : Si le résultat du test de grossesse négatif est supérieur à 7 jours après la première dose du traitement à l'étude, il doit être répété au moment de la première dose du traitement à l'étude (avec l'un des quatre médicaments utilisés dans cette étude).
• Pour les patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients infectés sous traitement antirétroviral efficace doivent avoir une charge virale indétectable pendant 6 mois avant l'inscription.
• Pour les patients ayant des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.

• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement doivent avoir une charge virale en VHC indétectable. Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Les patients doivent être de classe 2B ou mieux.

  • Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque pour lesquels l'intervalle QT corrigé (QTc) n'est pas une mesure fiable nécessiteront une évaluation par un cardiologue pour exclure des affections cardiaques coexistantes qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit pour la durée de l'intégralité de l'étude.
• Les patients doivent être fiables, disposés à se rendre disponibles pendant toute la durée de l'étude et disposés à suivre les procédures de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1).

  • Remarque : Les patients qui présentent des événements indésirables d'alopécie et de neuropathie périphérique qui ne se sont pas rétablis sont éligibles ; les patients présentant une anomalie de laboratoire supérieure au grade 1 liée à un traitement antérieur jugé non significatif sur le plan clinique seront également éligibles.

• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques utilisant actuellement des corticostéroïdes.

  • Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales, asymptomatiques et sans corticoïdes depuis au moins une semaine sont éligibles.
• Patients atteints de maladie pulmonaire obstructive sévère ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde <90 jours avant l'inscription.
• Patients utilisant des médicaments concomitants qui allongent les intervalles QT/QTc. Par exemple, les patients recevant de l'amiodarone. L'utilisation d'amiodarone avec l'hydroxychloroquine peut augmenter le risque de syndrome du QT long qui, bien que rare, peut être grave et potentiellement mortel.
• Patients ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT induit par des médicaments ou de torsades de pointes (TdP) (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante = < 21 jours avant l'inscription.
• Patients recevant un traitement par chimiothérapie à faible dose en même temps que la radiothérapie = < 21 jours avant l'inscription.

OU patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie = < 21 jours (42 jours pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'inscription.

• Remarque : La radiothérapie palliative avant et pendant la participation à l'étude est autorisée à condition qu'elle ne soit pas dirigée vers une lésion cible.

  • Les patients qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants, ne sont pas éligibles :
• Infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique.
• Complications cliniquement significatives telles qu'une perforation, une hémorragie gastro-intestinale ou une diverticulite dans les 42 jours précédant l'inscription.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; maladie coronarienne symptomatique, angine de poitrine symptomatique ou infarctus du myocarde symptomatique.
• Angine de poitrine instable.
• Arythmie cardiaque instable.
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Abus de substances actives.

• Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les critères d'évaluation de l'étude.

  • Patientes enceintes ou allaitantes.
  • Patients avec un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 470 msec (femme) ou > 450 (homme), ou des antécédents de syndrome du QT long congénital. Toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude.
  • Les patients qui ont une rétinopathie oculaire préexistante.
  • Patients incapables d'avaler ou de retenir et d'absorber des médicaments oraux
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des éléments suivants : IPC ou ses composants inactifs, composés de 4-aminoquinoléine ou quinine.
  • Patients atteints de diabète mal contrôlé (hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 %, glycémie capillaire préprandiale > 130 mg/dl et pic de glycémie capillaire postprandiale > 180 mg/dl).