Resultater af 36 vs 38 timers intervaller fra ægløsningstrigger til oocytopsamling: Et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg

1.0 UNDERSØGELSESPOPULATION OG PATIENTUDVÆLGELSE Kvinder, der gennemgår ART-behandling på de deltagende centre, vil blive inviteret til at tilmelde sig undersøgelsen. Hver patient vil kun kunne deltage én gang med en enkelt oocytopsamlingscyklus (OPU) og embryoner opnået fra denne cyklus. Detaljer om inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet i afsnittet ''Kvalificering''.

2.0 RANDOMISERINGSMETODE OG TILDELING SKJULLING Par, der opfylder undersøgelseskriterierne, vil blive informeret om undersøgelsen, når de starter behandlingen, og vil få tid til at beslutte sig. På dagen for administration af ægløsningsudløser vil patienter, der giver skriftligt informeret samtykke, blive indskrevet og randomiseret til en af ​​undersøgelsesgrupperne (36 eller 38 timer) af den ansvarlige sygeplejerske. Patienten vil blive instrueret om administrationstiden af ​​sygeplejersken. Randomiseringsoplysninger vil ikke blive delt med klinikere, laboratorieteam eller andre medarbejdere i klinikken under hele undersøgelsen. Patienten vil også blive bedt om ikke at dele disse oplysninger med nogen fra personalet.

Randomisering vil blive udført online i realtid af en professionel tredjepartsvirksomhed, hvis tjenester opfylder internationale regulatoriske retningslinjer. Randomiseringssekvensen vil blive stratificeret efter behandlingscenter, kvindelig aldersgruppe (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), forventet embryooverførselsdag (dag 3 og dag 5) og planlægger at bruge præimplantations genetisk testning for embryoner. Randomiserede blokke af varierende størrelse (4,6 eller 8) vil blive oprettet for at sikre et tilsvarende antal patienter blandt undersøgelsesgrupperne i hvert stratum under og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

3.0. BEHANDLINGSPROTOKOLLER Interventionen i denne undersøgelse er tiden mellem ægløsningsudløseren og OPU-proceduren. Derfor vil hver klinik anvende deres egne rutinebehandlinger og træffe deres egne valg med hensyn til de protokoller/lægemidler/materialer og/eller procedurer, der skal anvendes.

3.1. Kontrolleret ovariehyperstimulering og udløsning af oocytmodning En af tre protokoller for kontrolleret ovariehyperstimulering (COH) kan anvendes i henhold til klinikerens præference: antagonistprotokol, progestin-primet ovariestimulering eller agonistprotokol.

Når beslutningen om at udløse oocytmodning er truffet, vil den ansvarlige sygeplejerske randomisere patienten.

3.2. Oocytopsamlingsprocedure (OPU) På dagen for OPU vil den ansvarlige sygeplejerske bekræfte og notere tidspunktet, hvor patienten administrerede medicinen. Hun vil derefter registrere OPU-starttidspunktet og vurdere overholdelse af protokollen. Tidspunktet for OPU vil være baseret på timen og minuttet, hvor den første follikel blev aspireret og registreret.

Det samlede antal follikler større end 10 mm på ultralydsografi udført før OPU og tilstedeværelsen af ​​for tidlige ægløsningstegn vil blive registreret. Den kanyle og opløsning, som rutinemæssigt anvendes af klinikken, vil blive brugt til OPU. Alle follikler større end ti millimeter i diameter vil blive aspireret.

3.3. Befrugtning, embryokultur og embryooverførsel Alle modne oocytter opnået med OPU vil blive befrugtet ved intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI). Efter befrugtning vil oocytter/embryoner blive dyrket i henhold til centrets standardprotokoller.

Embryo(er) vil blive overført friske eller frosne-optøede efter klinikerens skøn. Forberedelse til frosne-optøede embryooverførsler vil blive udført som en naturlig, modificeret naturlig eller kunstig cyklus, igen efter klinikerens skøn.

Embryooverførsler vil blive udført under transabdominal ultralydsvejledning på spaltnings- eller blastocyststadiet (dag 3 eller dag 5) i henhold til klinikerens præference og klinikprotokol. Et eller to embryoner vil blive overført i overensstemmelse med sundhedsministeriets regler. Lutealfasestøtte vil blive ydet i overensstemmelse med den rutinemæssige behandling på hver klinik.

4. EVALUERING AF RESULTATER Primære og sekundære resultatmål er beskrevet i afsnittet ''Resultatmål''.

5. DATAINDSAMLING OG -STYRING 5.1. Dataindsamling Undersøgelsesdata vil blive indtastet dagligt i undersøgelsens elektroniske dataindsamlingsform (EDC). EDC-formularer udfyldes online i realtid og opbevares af en professionel tredjepartsvirksomhed, hvis tjenester vil opfylde overensstemmelsescertificeringer verden over, såsom FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, US), ISO 27001 og ISO 9001 , og vil tilpasse sig GCP, HL7 FHIR og andre regulatoriske retningslinjer.

Hvert kvartal vil et medlem af undersøgelsesteamet sammenligne overensstemmelsen mellem de data, der er indtastet i klinikjournalerne og EDC-formularen. Helst og hvis det er muligt, vil alle faktiske filer i centret og EDC-formularen blive sammenlignet; hvis dette ikke er muligt, vil en del af filerne (mindst 50%) blive tilfældigt udvalgt og sammenlignet.

5.2. Dataindsamlingsperiode Resultaterne vil blive evalueret, efter at informationen om den sidst inkluderede patient er udfyldt. På dette tidspunkt vil alle indtastninger i databasen blive bekræftet som fuldstændige, og først derefter vil randomiseringskoden blive brudt, og dataanalyseprocessen vil begynde.

5.3. Elektronisk database, dataindtastning og kvalitetskontrol Der oprettes en elektronisk database til registrering af undersøgelsesdata. Denne database vil blive vedligeholdt af en ekstern organisation, der er i stand til at opfylde de sikkerheds-, fortroligheds-, backup- og kvalitetsstandarder, der skal defineres. Studiedata vil blive indtastet dagligt i undersøgelsens EDC-formular af autoriserede studiekoordinatorer, og databasen vil blive opdateret og sikkerhedskopieret i realtid. Kun autoriserede personer vil have adgang til databasen, og hver person vil være autoriseret til at se, se/skrive eller se/skrive/ændre data i henhold til deres rolle. Ændring eller sletning af data kræver godkendelse af mindst to autoriserede personer, og disse ændringer vil blive sporet og begrundet.

Kvalitetskontrol vil blive udført kvartalsvis i løbet af undersøgelsesperioden. I hver periode vil de originale patientopfølgningsfiler på helst alle (eller hvis dette ikke er muligt, tilfældigt udvalgte halvdelen) af deltagerne samlet på hvert center blive sammenlignet med dataene i databasen. Den acceptable fejlrate er nul for det primære resultatmål og mindre end 5 % for andre variable. I enhver kontrol, når uoverensstemmelsen mellem de originale formularer og databasen i et center overstiger 5 %, vil de originale poster for det pågældende center blive sammenlignet med alle indtastninger fra det pågældende center i databasen, og datarensning vil blive udført. For at minimere dataindtastningsfejl og udeladelser vil obligatoriske felter, der skal udfyldes i den elektroniske dataindsamlingsformular, blive fastlagt, og formularen vil ikke blive gemt i systemet uden at udfylde disse felter; på samme måde vil softwaren ikke tillade indtastning af en anden værdi end de forventede værdier for hver parameter.

6. STATISTISK EVALUERING 6.1. Beregning af prøvestørrelse I betragtning af, at frekvensen af ​​metafase-2 oocytter opnået pr. aspireret follikel under OPU i vores klinik er 57 %, er beregninger baseret på hypotesen om, at en absolut 10 % stigning i denne frekvens vil blive opnået med den intervention, der skal prøves, blev afsløret, at i alt 770 patienter skulle randomiseres ved 80 % power og 5 % alfa-fejlniveau. Hvis man antager, at cirka 10 % af patienterne ville droppe ud af undersøgelsen under opfølgningen, ville 850 patienter blive randomiseret. Seks centre vil deltage i undersøgelsen, og det forventes, at dette antal vil blive nået om 1 år med det forventede studietempo.

I de første to interimsanalyser kan denne stikprøvestørrelse revideres i henhold til effektivitetsdataene opnået i undersøgelsen indtil videre, forudsat at de samme alfa-fejl og statistiske effektrater opretholdes.

6.2. Håndtering af manglende data Der vil blive gjort alt for at indsamle alle planlagte data fuldt ud. Ikke desto mindre vil patienter med manglende data ikke blive udelukket fra analyserne, men vil indgå i intention-to-treat-analysen. I betragtning af, at nogle patienter muligvis ikke fuldfører undersøgelsesprotokollen eller kan afbryde deres forhold inden udgangen af ​​opfølgningsperioden, vil lidt flere patienter end den beregnede stikprøvestørrelse blive inkluderet i undersøgelsen. Når der er patienter med manglende data for udfaldsmål, vil der blive udført følsomhedsanalyse for at beregne, hvordan resultaterne kan ændre sig under forskellige scenarier.

6.3. Statistisk analyseplan Da evalueringen af ​​resultaterne primært vil blive udført efter intention-to-treat princippet, vil et frafald af opfølgning ikke betyde, at man dropper ud af undersøgelsen. Tiden mellem tidspunktet for administration af lægemidlet anvendt til oocytmodning og OPU vil blive registreret som ikke forekommende i overensstemmelse med den gruppe, som patienten blev randomiseret til. Tredive minutter før og efter målet (36 timer ± 30 minutter eller 38 timer ± 30 minutter) vil blive anset for at være inden for protokollen.

På den anden side, hvis tiden mellem lægemiddeladministration-OPU af en eller anden grund ikke er i overensstemmelse med den protokol, som patienten blev tildelt i henhold til ovenstående kriterier, vil patienten ikke blive udelukket fra undersøgelsen; den pågældende tid vil blive registreret i timer og minutter og inkluderet i den pr-protokolanalyse, der skal udføres i henhold til dette tidspunkt. Analysen pr. protokol vil blive udført i henhold til en times tidsintervaller.

Generelt vil sammenligninger af kontinuerte variable mellem grupper blive foretaget ved t-test eller Mann-Whitney U-test i henhold til fordelingsegenskaberne for hver variabel, og sammenligninger af kategoriske variabler vil blive foretaget ved chi-kvadrat og dets derivater.

Værdierne af kontinuerte variable i grupper vil blive opsummeret med passende mål for central aggregering og spredning, mens værdierne af kategoriske variabler vil blive udtrykt i absolutte værdier og procenter.

Multivariabel regressionsanalyse vil blive udført for effekten af ​​trigger-OPU-tid, kvindens alder, antallet af mikroinjicerede metafase-2 oocytter, det samlede antal embryoner overført ved kumulativ levende fødsel.

6.3.1. Midlertidige analyser

Data for de primære og sekundære resultatmål vil blive evalueret med 6-måneders intervaller gennem hele undersøgelsesperioden. Peto-Haybittle-stopreglen vil blive brugt i de mellemliggende analyser, og en p < 0,01 for sammenligningen af ​​det primære resultatmål vil være påkrævet for at stoppe undersøgelsen tidligt. Den første interimanalyse er planlagt til at blive udført, når de første 80 patienter er indskrevet eller 3 måneder senere, alt efter hvad der kommer først.

7. SIKKERHED, BIVIRKNINGER OG RISICI Deltagerne vil blive informeret om risiciene ved behandlingen og forventningen om succes ved at give en informeret samtykkeerklæring til undersøgelsen og en ART informeret samtykkeformular.

Det overordnede forløb af undersøgelsen vil blive overvåget med regelmæssige intervaller af et data- og sikkerhedsovervågningsudvalg, herunder frekvensen af ​​patientindskrivning, overholdelse af undersøgelsesprotokollen og de akkumulerede resultater. Dette sikkerhedsråd kan anbefale, at undersøgelsen stoppes tidligt.

Undersøgelsesprocedurer er standard ART-praksis, og ingen farmaceutiske midler eller medicinsk udstyr vil blive brugt uden for rutinepraksis. Ud over de risici, der er forbundet med selve ART, forventes der ingen yderligere medicinsk risiko eller økonomisk byrde at være forbundet med undersøgelsen.

Alvorlig uønsket hændelse (SAE) er defineret som en hændelse, der forårsager døden, truer livet, kræver hospitalsindlæggelse eller forlænger varigheden af ​​hospitalsindlæggelsen eller forårsager permanent/betydelig uarbejdsdygtighed/invaliditet. En af disse forventes ikke at forekomme.

En formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) defineres som både en uventet og en alvorlig bivirkning.

SAE'er og SUSAR'er vil blive registreret og rapporteret ved hjælp af SAE-formularer. Hvis der opstår en SUSAR, vil formularen blive udfyldt med det samme af forskeren og Koç Universitetets etiske komité, og formanden for Data- og sikkerhedsovervågningsudvalget vil straks blive informeret. Sundhedsministeriet får besked inden for 7 dage, hvis hændelsen er livstruende og inden 15 dage, hvis hændelsen ikke er livstruende.