Utfall av 36 vs 38 timers intervaller fra eggløsningstrigger til oocytthenting: En multisenter randomisert kontrollert prøvelse

1.0 STUDIEBEFOLKNING OG PASIENTUTVALG Kvinner som gjennomgår ART-behandling ved de deltakende sentrene vil bli invitert til å melde seg på studien. Hver pasient vil kun kunne delta én gang med en enkelt oocytthentingssyklus (OPU) og embryoer hentet fra denne syklusen. Detaljer om inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet i delen ''Kvalifisering''.

2.0 RANDOMISERINGSMETODE OG TILDELING SKJULLING Par som oppfyller studiekriteriene vil bli informert om studien når de starter behandling og vil få tid til å bestemme seg. På dagen for administrasjon av eggløsningstrigger, vil pasienter som gir skriftlig informert samtykke, bli registrert og randomisert til en av studiegruppene (36 eller 38 timer) av ansvarlig sykepleier. Pasienten vil bli instruert om administrasjonstiden av sykepleier. Randomiseringsinformasjon vil ikke bli delt med klinikere, laboratorieteam eller andre ansatte i klinikken gjennom hele studien. Pasienten vil også bli bedt om ikke å dele denne informasjonen med noen fra personalet.

Randomisering vil bli utført online i sanntid av et profesjonelt tredjepartsselskap hvis tjenester oppfyller internasjonale regulatoriske retningslinjer. Randomiseringssekvensen vil bli stratifisert etter behandlingssenter, kvinnelig aldersgruppe (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), forventet embryooverføringsdag (dag 3 og dag 5), og planlegger å bruke preimplantasjons genetisk testing for embryoene. Randomiserte blokker av varierende størrelse (4, 6 eller 8) vil bli opprettet for å sikre et tilsvarende antall pasienter blant studiegruppene i hvert stratum under og ved slutten av studien.

3.0. BEHANDLINGSPROTOKOLLER Intervensjonen i denne studien er tiden mellom eggløsningsutløseren og OPU-prosedyren. Derfor vil hver klinikk bruke sine egne rutinebehandlinger og gjøre sine egne valg angående protokoller/legemidler/materialer og/eller prosedyrer som skal brukes.

3.1. Kontrollert ovariehyperstimulering og utløsning av oocyttmodning En av tre protokoller for kontrollert ovariehyperstimulering (COH) kan brukes i henhold til klinikerens preferanser: antagonistprotokoll, progestin-primet ovariestimulering eller agonistprotokoll.

Når beslutningen om å utløse oocyttmodning er tatt, vil den ansvarlige sykepleieren randomisere pasienten.

3.2. Oocyttsamling (OPU) prosedyre På OPU-dagen vil ansvarlig sykepleier bekrefte og notere tidspunktet da pasienten administrerte medisinen. Hun vil da registrere OPU-starttiden og vurdere etterlevelse av protokollen. Tiden for OPU vil være basert på timen og minuttet da den første follikkelen ble aspirert og registrert.

Totalt antall follikler større enn 10 mm på ultrasonografi utført før OPU og tilstedeværelsen av premature eggløsningstegn vil bli registrert. Nålen og løsningen som rutinemessig brukes av klinikken vil bli brukt til OPU. Alle follikler større enn ti millimeter i diameter vil bli aspirert.

3.3. Befruktning, embryokultur og embryooverføring Alle modne oocytter oppnådd av OPU vil bli befruktet ved intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI). Etter befruktning vil oocytter/embryoer dyrkes i henhold til senterets standardprotokoller.

Embryo(er) vil bli overført ferske eller frosset-tint etter klinikerens skjønn. Forberedelse for frossen-tint embryooverføring vil bli utført som en naturlig, modifisert naturlig eller kunstig syklus, igjen etter klinikerens skjønn.

Embryooverføringer vil bli utført under veiledning av transabdominal ultrasonografi på spaltnings- eller blastocyststadiet (dag 3 eller dag 5) i henhold til klinikerens preferanse og klinikkprotokoll. Ett eller to embryoer vil bli overført i henhold til Helsedepartementets forskrifter. Lutealfasestøtte vil bli gitt i samsvar med rutinebehandlingen på hver klinikk.

4. EVALUERING AV RESULTATER Primære og sekundære utfallsmål er beskrevet i avsnittet ''Resultatmål''.

5. DATAINNSAMLING OG ADMINISTRERING 5.1. Datainnsamling Studiedata vil bli lagt inn daglig i den elektroniske datainnsamlingsformen (EDC) for studien. EDC-skjemaer fylles ut online i sanntid og lagres av et profesjonelt tredjepartsselskap hvis tjenester vil oppfylle samsvarssertifiseringer over hele verden, slik som FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, USA), ISO 27001 og ISO 9001 , og vil samsvare med GCP, HL7 FHIR og andre regulatoriske retningslinjer.

Hvert kvartal vil et medlem av studieteamet sammenligne konsistensen mellom dataene som er lagt inn i klinikkene og EDC-skjemaet. Helst og hvis det er mulig, vil alle faktiske filer i senteret og EDC-skjemaet bli sammenlignet; hvis dette ikke er mulig, vil en del av filene (minst 50%) bli tilfeldig valgt og sammenlignet.

5.2. Datainnsamlingsperiode Resultatene vil bli evaluert etter at informasjonen til den sist inkluderte pasienten er ferdigstilt. På dette tidspunktet vil alle oppføringer i databasen bekreftes som fullstendige, og først da vil randomiseringskoden bli brutt og dataanalyseprosessen vil begynne.

5.3. Elektronisk database, dataregistrering og kvalitetskontroll Det skal opprettes en elektronisk database for å registrere studiedataene. Denne databasen vil bli vedlikeholdt av en ekstern organisasjon som er i stand til å møte sikkerhet, konfidensialitet, sikkerhetskopiering og kvalitetsstandarder som skal defineres. Studiedata vil bli lagt inn daglig i studie EDC-skjemaet av autoriserte studiekoordinatorer og databasen vil bli oppdatert og sikkerhetskopiert i sanntid. Kun autoriserte personer vil ha tilgang til databasen, og hver person vil ha tillatelse til å se, se/skrive eller se/skrive/endre data i henhold til deres rolle. Dataendringer eller sletting vil kreve godkjenning av minst to autoriserte personer, og disse endringene vil spores og begrunnes.

Kvalitetskontroll vil bli utført kvartalsvis i løpet av studieperioden. I hver periode vil de originale pasientoppfølgingsfilene for helst alle (eller hvis dette ikke er mulig, tilfeldig utvalgte halvparten) av deltakerne samlet ved hvert senter sammenlignes med dataene i databasen. Den akseptable feilraten er null for det primære utfallsmålet og mindre enn 5 % for andre variabler. I en hvilken som helst kontroll, når avviket mellom de originale skjemaene og databasen i et senter overstiger 5 %, vil de opprinnelige postene til det senteret bli sammenlignet med alle oppføringer fra det senteret i databasen og datarensing vil bli utført. For å minimere inntastingsfeil og utelatelser vil obligatoriske felter som skal fylles ut i det elektroniske datainnsamlingsskjemaet bli bestemt og skjemaet vil ikke lagres i systemet uten å fylle ut disse feltene; på samme måte vil ikke programvaren tillate å angi en annen verdi enn de forventede verdiene for hver parameter.

6. STATISTISK EVALUERING 6.1. Beregning av prøvestørrelse Tatt i betraktning at frekvensen av metafase-2 oocytter oppnådd per aspirert follikkel under OPU i vår klinikk er 57 %, beregninger basert på hypotesen om at en absolutt 10 % økning i denne frekvensen vil bli oppnådd med intervensjonen som skal prøves, ble avslørt at totalt 770 pasienter skulle randomiseres med 80 % kraft og 5 % alfafeilnivå. Forutsatt at omtrent 10 % av pasientene ville falle ut av studien under oppfølgingen, ville 850 pasienter bli randomisert. Seks sentre vil delta i studien og det er tenkt at dette tallet nås om 1 år med forventet studietempo.

I de to første interimsanalysene kan denne prøvestørrelsen revideres i henhold til effektdataene som er innhentet i studien så langt, forutsatt at de samme alfafeil- og statistiske kraftratene opprettholdes.

6.2. Håndtering av manglende data Det vil bli gjort alt for å samle alle planlagte data i sin helhet. Pasienter med manglende data vil likevel ikke ekskluderes fra analysene, men inkluderes i intention-to-treat-analysen. Tatt i betraktning at noen pasienter kanskje ikke fullfører studieprotokollen eller kan avbryte forholdet før slutten av oppfølgingsperioden, vil litt flere pasienter enn den beregnede prøvestørrelsen inkluderes i studien. Når det er pasienter med manglende utfallsmåldata, vil sensitivitetsanalyse bli utført for å beregne hvordan resultatene kan endre seg under ulike scenarier.

6.3. Statistisk analyseplan Siden evalueringen av resultatene primært skal utføres etter intention-to-treat-prinsippet, vil ikke frafall av oppfølging bety frafall av studien. Tiden mellom tidspunktet for administrering av legemidlet som brukes til oocyttmodning og OPU vil bli registrert som ikke forekommende i henhold til gruppen som pasienten ble randomisert til. Tretti minutter før og etter målet (36 timer ± 30 minutter eller 38 timer ± 30 minutter) vil anses å være innenfor protokollen.

På den annen side, hvis tiden mellom legemiddeladministrasjon-OPU av en eller annen grunn ikke samsvarer med protokollen som pasienten ble tildelt i henhold til kriteriene ovenfor, vil ikke pasienten bli ekskludert fra studien; den aktuelle tiden vil bli registrert i timer og minutter og inkluderes i per-protokollanalysen som skal utføres i henhold til dette tidspunktet. Per protokollanalyse vil bli utført i henhold til en times tidsintervaller.

Generelt vil sammenligninger av kontinuerlige variabler mellom grupper gjøres ved t-test eller Mann-Whitney U-test i henhold til fordelingskarakteristikkene til hver variabel, og sammenligninger av kategoriske variabler vil bli gjort etter kjikvadrat og dets derivater.

Verdiene av kontinuerlige variabler i grupper vil bli oppsummert med passende mål for sentral aggregering og spredning, mens verdiene til kategoriske variabler vil bli uttrykt i absolutte verdier og prosenter.

Multivariabel regresjonsanalyse vil bli utført for effekten av trigger-OPU-tid, kvinnelig alder, antall mikroinjiserte metafase-2 oocytter, totalt antall embryoer overført ved kumulativ levende fødsel.

6.3.1. Midlertidige analyser

Data for de primære og sekundære utfallsmålene vil bli evaluert med 6-måneders intervaller gjennom hele studieperioden. Peto-Haybittle-stoppregelen vil bli brukt i interimsanalysene, og en p < 0,01 for sammenligningen av det primære utfallsmålet vil være nødvendig for å stoppe studien tidlig. Den første interimanalysen er planlagt utført når de første 80 pasientene er innrullert eller 3 måneder senere, avhengig av hva som kommer først.

7. SIKKERHET, BIVIRKNINGER OG RISIKO Deltakerne vil bli informert om risikoen ved behandlingen og forventningen om suksess ved å gi et informert samtykkeskjema for studien og et ART informert samtykkeskjema.

Det samlede studieforløpet vil bli overvåket med jevne mellomrom av et data- og sikkerhetsovervåkingsstyre, inkludert frekvensen av pasientregistrering, overholdelse av studieprotokollen og de akkumulerte resultatene. Dette sikkerhetsstyret kan anbefale at studiet stanses tidlig.

Studieprosedyrer er standard ART-praksis og ingen farmasøytiske midler eller medisinsk utstyr vil bli brukt utenom rutinepraksis. Bortsett fra risikoene forbundet med ART i seg selv, forventes ingen ytterligere medisinsk risiko eller økonomisk byrde å være forbundet med studien.

Alvorlig uønsket hendelse (SAE) er definert som en hendelse som forårsaker død, truer livet, krever sykehusinnleggelse eller forlenger varigheten av sykehusinnleggelsen, eller forårsaker varig/betydelig uførhet/invaliditet. En av disse forventes ikke å skje.

En mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) er definert som både en uventet og alvorlig bivirkning.

SAE-er og SUSAR-er vil bli registrert og rapportert ved hjelp av SAE-skjemaer. Hvis en SUSAR oppstår, vil skjemaet fylles ut umiddelbart av forskeren og Koç-universitetets etiske komité, og lederen av Data- og sikkerhetsovervåkingsstyret vil bli informert umiddelbart. Helsedepartementet vil få beskjed innen 7 dager dersom hendelsen er livstruende og innen 15 dager dersom hendelsen ikke er livstruende.