Результаты 36-часовых и 38-часовых интервалов от триггера овуляции до забора ооцитов: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

1.0 ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И ОТБОР ПАЦИЕНТОВ Женщинам, проходящим АРТ в участвующих центрах, будет предложено принять участие в исследовании. Каждый пациент сможет участвовать только один раз в одном цикле сбора ооцитов (OPU) и эмбрионах, полученных в этом цикле. Подробная информация о критериях включения и исключения описана в разделе «Право на участие».

2.0 МЕТОД РАНДОМИЗАЦИИ И СКРЫТИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ Пары, соответствующие критериям исследования, будут проинформированы об исследовании, когда они начнут лечение, и им будет предоставлено время для принятия решения. В день введения триггера овуляции пациенты, которые дадут письменное информированное согласие, будут зачислены и рандомизированы в одну из групп исследования (36 или 38 часов) ответственной медсестрой. Медсестра проинструктирует пациента о времени введения. Информация о рандомизации не будет передаваться врачам, лабораторной команде или другим сотрудникам клиники на протяжении всего исследования. Пациента также попросят не делиться этой информацией с кем-либо из персонала.

Рандомизация будет проводиться онлайн в режиме реального времени профессиональной сторонней компанией, услуги которой соответствуют международным нормативным требованиям. Последовательность рандомизации будет стратифицирована по лечебному центру, возрастной группе женщин (18–27, 28–34, 35–37, 38–40, 41–42), предполагаемому дню переноса эмбрионов (день 3 и день 5) и плану использовать преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов. Будут созданы рандомизированные блоки разного размера (4, 6 или 8), чтобы обеспечить одинаковое количество пациентов среди исследуемых групп в каждой страте во время и в конце исследования.

3.0. ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ Вмешательством в этом исследовании является время между триггером овуляции и процедурой OPU. Таким образом, каждая клиника будет применять свои собственные рутинные методы лечения и делать собственный выбор в отношении используемых протоколов/лекарств/материалов и/или процедур.

3.1. Контролируемая гиперстимуляция яичников и запуск созревания ооцитов. Один из трех протоколов контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ) может быть применен в соответствии с предпочтениями врача: протокол антагонистов, стимуляция яичников прогестином или протокол агонистов.

После принятия решения о запуске процесса созревания ооцитов ответственная медсестра рандомизирует пациентку.

3.2. Процедура сбора яйцеклеток (OPU) В день OPU дежурная медсестра подтвердит и отметит время, когда пациентка ввела лекарство. Затем она запишет время начала OPU и оценит соблюдение протокола. Время OPU будет основываться на часе и минуте, когда был аспирирован и записан первый фолликул.

Будет зарегистрировано общее количество фолликулов размером более 10 мм на УЗИ, выполненном до ОПУ, и наличие признаков преждевременной овуляции. Игла и раствор, обычно используемые в клинике, будут использоваться для OPU. Все фолликулы диаметром более десяти миллиметров будут аспирированы.

3.3. Оплодотворение, культивирование эмбрионов и перенос эмбрионов Все зрелые ооциты, полученные с помощью OPU, будут оплодотворены с помощью интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). После оплодотворения ооциты/эмбрионы будут культивироваться в соответствии со стандартными протоколами центра.

Эмбрионы будут перенесены в свежем виде или в замороженном/размороженном виде по усмотрению врача. Подготовка к переносу замороженных-размороженных эмбрионов будет проводиться как естественный, модифицированный естественный или искусственный цикл, опять же по усмотрению врача.

Перенос эмбрионов будет выполняться под трансабдоминальным ультразвуковым контролем на стадии дробления или бластоцисты (3-й или 5-й день) в соответствии с предпочтениями врача и клиническим протоколом. Один или два эмбриона будут перенесены в соответствии с правилами Министерства здравоохранения. Поддержка лютеиновой фазы будет осуществляться в соответствии с рутинным лечением в каждой клинике.

4. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ Первичные и вторичные показатели результатов описаны в разделе «Показатели результатов».

5. СБОР ДАННЫХ И УПРАВЛЕНИЕ 5.1. Сбор данных Данные исследования будут ежедневно вноситься в форму электронного сбора данных (EDC). Формы EDC заполняются в режиме онлайн в режиме реального времени и хранятся профессиональной сторонней компанией, услуги которой будут соответствовать мировым сертификатам соответствия, таким как FDA CFR Part 11, GDPR (ЕС), ICH GCP (HIPAA, США), ISO 27001 и ISO 9001. и будет соответствовать GCP, HL7 FHIR и другим нормативным требованиям.

Каждый квартал член исследовательской группы будет сравнивать соответствие между данными, введенными в истории болезни, и формой EDC. Предпочтительно и, если это возможно, будут сравниваться все фактические файлы в центре и в форме EDC; если это невозможно, часть файлов (не менее 50%) будет выбрана и сравнена случайным образом.

5.2. Период сбора данных Результаты будут оцениваться после завершения сбора информации о последнем включенном пациенте. В этот момент все записи в базу данных будут подтверждены как завершенные, и только тогда код рандомизации будет взломан, и начнется процесс анализа данных.

5.3. Электронная база данных, ввод данных и контроль качества Для регистрации данных исследования будет создана электронная база данных. Эта база данных будет поддерживаться внешней организацией, способной обеспечить соблюдение стандартов безопасности, конфиденциальности, резервного копирования и качества, которые будут определены. Данные исследования будут ежедневно вноситься в форму исследования EDC уполномоченными координаторами исследования, а база данных будет обновляться и создаваться резервная копия в режиме реального времени. Только авторизованные лица будут иметь доступ к базе данных, и каждый человек будет иметь право просматривать, просматривать/записывать или просматривать/записывать/изменять данные в соответствии со своей ролью. Изменение или удаление данных потребует одобрения как минимум двух уполномоченных лиц, и эти изменения будут отслеживаться и обосновываться.

Контроль качества будет осуществляться ежеквартально в течение учебного периода. В каждый период исходные файлы последующего наблюдения за пациентами предпочтительно всех (или, если это невозможно, случайно выбранной половины) участников, собранных в каждом центре, будут сравниваться с данными в базе данных. Приемлемая частота ошибок равна нулю для основного показателя результата и менее 5% для других переменных. При любом контроле, когда расхождение между исходными формами и базой данных в центре превышает 5%, исходные записи этого центра будут сравниваться со всеми записями этого центра в базе данных, и будет выполняться очистка данных. В целях минимизации ошибок и упущений при вводе данных будут определены обязательные поля для заполнения в электронной форме сбора данных, и форма не будет сохранена в системе без заполнения этих полей; аналогично, программное обеспечение не позволит ввести значение, отличное от ожидаемых значений для каждого параметра.

6. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА 6.1. Расчет размера выборки Принимая во внимание, что количество ооцитов метафазы-2, полученных на аспирированный фолликул во время OPU в нашей клинике, составляет 57%, расчеты основаны на гипотезе о том, что при опробованном вмешательстве будет достигнуто абсолютное увеличение этого показателя на 10%. было выявлено, что в общей сложности 770 пациентов должны быть рандомизированы при мощности 80% и уровне альфа-ошибки 5%. Предполагая, что примерно 10% пациентов выйдут из исследования во время последующего наблюдения, 850 пациентов будут рандомизированы. В исследовании примут участие шесть центров, и предполагается, что это число будет достигнуто за 1 год при ожидаемом темпе исследования.

В первых двух промежуточных анализах этот размер выборки может быть пересмотрен в соответствии с данными об эффективности, полученными в исследовании на данный момент, при условии сохранения той же альфа-ошибки и коэффициентов статистической мощности.

6.2. Работа с отсутствующими данными Будут предприняты все усилия для полного сбора всех запланированных данных. Тем не менее, пациенты с отсутствующими данными не будут исключены из анализа, а будут включены в анализ намерения лечить. Учитывая, что некоторые пациенты могут не заполнить протокол исследования или могут прекратить свои отношения до окончания периода наблюдения, в исследование будет включено немного больше пациентов, чем расчетный размер выборки. Если есть пациенты с отсутствующими данными об исходах, будет проведен анализ чувствительности, чтобы рассчитать, как результаты могут измениться при различных сценариях.

6.3. План статистического анализа Поскольку оценка результатов будет проводиться в первую очередь в соответствии с принципом намерения лечить, отказ от последующего наблюдения не будет означать отказ от исследования. Время между введением препарата, используемого для созревания ооцитов, и OPU будет зарегистрировано как не наступившее в соответствии с группой, в которую была рандомизирована пациентка. Тридцать минут до и после целевого значения (36 часов ± 30 минут или 38 часов ± 30 минут) считаются входящими в протокол.

С другой стороны, если по какой-либо причине время между введением препарата и ОПУ не соответствует протоколу, к которому пациент был отнесен в соответствии с вышеуказанными критериями, пациент не будет исключен из исследования; рассматриваемое время будет записано в часах и минутах и ​​включено в анализ по протоколу, который будет выполняться в соответствии с этим временем. Анализ по протоколу будет проводиться с интервалом в один час.

Как правило, сравнения непрерывных переменных между группами будут выполняться с помощью t-критерия или U-критерия Манна-Уитни в соответствии с характеристиками распределения каждой переменной, а сравнения категориальных переменных будут выполняться с помощью хи-квадрата и его производных.

Значения непрерывных переменных в группах будут суммированы с соответствующими показателями центральной агрегации и дисперсии, а значения категориальных переменных будут выражены в абсолютных значениях и процентах.

Будет проведен многопараметрический регрессионный анализ влияния времени триггерной OPU, возраста самки, количества микроинъецированных ооцитов метафазы-2, общего количества перенесенных эмбрионов на кумулятивное живорождение.

6.3.1. Промежуточный анализ

Данные по первичным и вторичным показателям результатов будут оцениваться с интервалом в 6 месяцев на протяжении всего периода исследования. Правило остановки Пето-Хейбитла будет использоваться в промежуточном анализе, и для досрочного прекращения исследования потребуется р < 0,01 для сравнения первичных исходов. Первый промежуточный анализ планируется провести, когда будут зарегистрированы первые 80 пациентов, или через 3 месяца, в зависимости от того, что наступит раньше.

7. БЕЗОПАСНОСТЬ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И РИСКИ Участники будут проинформированы о рисках лечения и ожидании успеха, предоставив форму информированного согласия на исследование и форму информированного согласия на АРТ.

Общий ход исследования будет регулярно контролироваться Советом по мониторингу данных и безопасности, включая уровень набора пациентов, соблюдение протокола исследования и накопленные результаты. Совет по безопасности может рекомендовать досрочное прекращение исследования.

Процедуры исследования являются стандартной практикой АРТ, и никакие фармацевтические препараты или медицинские устройства не будут использоваться вне обычной практики. Помимо рисков, связанных с самой АРТ, не ожидается, что исследование будет связано с какими-либо дополнительными медицинскими рисками или финансовым бременем.

Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как событие, которое вызывает смерть, угрожает жизни, требует госпитализации или продлевает продолжительность госпитализации или вызывает необратимую/значительную потерю трудоспособности/инвалидности. Ожидается, что один из них не произойдет.

Подозрение на непредвиденную серьезную побочную реакцию (SUSAR) определяется как неожиданное и серьезное побочное явление.

SAE и SUSAR будут регистрироваться и сообщаться с использованием форм SAE. Если произойдет SUSAR, форма будет немедленно заполнена исследователем, и Комитет по этике Университета Коч и председатель Совета по мониторингу данных и безопасности будут немедленно проинформированы. Министерство здравоохранения будет проинформировано в течение 7 дней, если событие угрожает жизни, и в течение 15 дней, если событие не угрожает жизни.