Uitkomsten van intervallen van 36 versus 38 uur van ovulatie-trigger tot eicelpick-up: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra

1.0 ONDERZOEKSBEVOLKING EN PATIËNTSELECTIE Vrouwen die een ART-behandeling ondergaan in de deelnemende centra zullen worden uitgenodigd om zich in te schrijven voor het onderzoek. Elke patiënt kan slechts één keer deelnemen met een enkele oöcyt pick-up (OPU) cyclus en embryo's verkregen uit deze cyclus. Details van opname- en uitsluitingscriteria worden beschreven in het gedeelte ''Geschiktheid''.

2.0 RANDOMISATIEMETHODE EN VERHINDERING VAN DE TOEWIJZING Paren die aan de studiecriteria voldoen, worden over de studie geïnformeerd wanneer ze met de behandeling beginnen en krijgen de tijd om te beslissen. Op de dag waarop de ovulatietrigger wordt toegediend, worden patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, ingeschreven en gerandomiseerd in een van de onderzoeksgroepen (36 of 38 uur) door de hoofdverpleegkundige. De patiënt wordt door de verpleegkundige geïnstrueerd over de toedieningstijd. Randomisatie-informatie zal tijdens het onderzoek niet worden gedeeld met clinici, het laboratoriumteam of andere werknemers in de kliniek. De patiënt zal ook worden gevraagd deze informatie niet te delen met iemand van het personeel.

Randomisatie wordt in realtime online uitgevoerd door een professioneel extern bedrijf wiens diensten voldoen aan internationale regelgevende richtlijnen. De randomisatievolgorde zal worden gestratificeerd per behandelcentrum, vrouwelijke leeftijdsgroep (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), verwachte embryotransferdag (dag 3 en dag 5) en plan om gebruik maken van pre-implantatie genetische tests voor de embryo's. Er zullen gerandomiseerde blokken van verschillende grootte (4,6 of 8) worden gemaakt om ervoor te zorgen dat er tijdens en aan het einde van het onderzoek een vergelijkbaar aantal patiënten in de onderzoeksgroepen in elk stratum aanwezig is.

3.0. BEHANDELINGSPROTOCOLLEN De interventie in deze studie is de tijd tussen de ovulatietrigger en de OPU-procedure. Daarom zal elke kliniek zijn eigen routinebehandelingen toepassen en zijn eigen keuzes maken met betrekking tot de te gebruiken protocollen/medicijnen/materialen en/of procedures.

3.1. Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie en activering van eicelrijping Een van de drie protocollen voor gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) kan worden toegepast volgens de voorkeur van de arts: antagonistprotocol, progestageen-geprimde ovariële stimulatie of agonistprotocol.

Zodra de beslissing is genomen om eicelrijping op gang te brengen, zal de hoofdverpleegkundige de patiënt randomiseren.

3.2. Procedure eicelverzameling (OPU) Op de dag van de OPU bevestigt en noteert de hoofdverpleegkundige het tijdstip waarop de patiënt de medicatie heeft toegediend. Ze zal dan de OPU-starttijd registreren en beoordelen of het protocol wordt nageleefd. De tijd van OPU wordt gebaseerd op het uur en de minuut waarop de eerste follikel werd opgezogen en geregistreerd.

Het totale aantal follikels groter dan 10 mm op echografie uitgevoerd vóór OPU en de aanwezigheid van tekenen van voortijdige ovulatie zullen worden geregistreerd. De naald en oplossing die routinematig door de kliniek worden gebruikt, worden gebruikt voor OPU. Alle follikels met een diameter groter dan tien millimeter worden opgezogen.

3.3. Bevruchting, embryocultuur en embryotransfer Alle rijpe oöcyten verkregen door OPU zullen worden bevrucht door middel van intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). Na de bevruchting worden eicellen/embryo's gekweekt volgens de standaardprotocollen van het centrum.

Embryo('s) zullen vers of ingevroren-ontdooid worden overgebracht naar goeddunken van de clinicus. Voorbereiding voor ingevroren-ontdooide embryotransfers zal worden uitgevoerd als een natuurlijke, gemodificeerde natuurlijke of kunstmatige cyclus, wederom naar goeddunken van de clinicus.

Embryotransfers zullen worden uitgevoerd onder begeleiding van transabdominale echografie in het splitsings- of blastocyststadium (dag 3 of dag 5) volgens de voorkeur van de clinicus en het kliniekprotocol. Een of twee embryo's worden teruggeplaatst in overeenstemming met de voorschriften van het ministerie van Volksgezondheid. Ondersteuning in de luteale fase zal worden verleend in overeenstemming met de routinebehandeling van elke kliniek.

4. EVALUATIE VAN DE RESULTATEN Primaire en secundaire uitkomstmaten worden beschreven in de sectie ''Uitkomstmaten''.

5. GEGEVENSVERZAMELING EN BEHEER 5.1. Gegevensverzameling Onderzoeksgegevens worden dagelijks ingevoerd in het elektronische gegevensverzamelingsformulier (EDC) van het onderzoek. EDC-formulieren worden in realtime online ingevuld en opgeslagen door een professioneel extern bedrijf wiens diensten wereldwijd voldoen aan nalevingscertificeringen zoals FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, VS), ISO 27001 en ISO 9001 , en is afgestemd op GCP, HL7 FHIR en andere regelgevende richtlijnen.

Elk kwartaal zal een lid van het onderzoeksteam de consistentie vergelijken tussen de gegevens die zijn ingevoerd in de kliniekdossiers en het EDC-formulier. Bij voorkeur en indien haalbaar worden alle actuele dossiers in het centrum en het EDC-formulier met elkaar vergeleken; indien dit niet haalbaar is, wordt een deel van de dossiers (minimaal 50%) willekeurig geselecteerd en vergeleken.

5.2. Gegevensverzamelingsperiode De resultaten worden geëvalueerd nadat de informatie van de laatst opgenomen patiënt is voltooid. Op dit punt worden alle invoer in de database als volledig bevestigd en pas dan wordt de randomisatiecode verbroken en begint het gegevensanalyseproces.

5.3. Elektronische database, gegevensinvoer en kwaliteitscontrole Er wordt een elektronische database aangelegd om de onderzoeksgegevens vast te leggen. Deze database zal worden onderhouden door een externe organisatie die in staat is te voldoen aan nader te bepalen veiligheids-, vertrouwelijkheids-, back-up- en kwaliteitsnormen. Studiegegevens worden dagelijks ingevoerd in het studie-EDC-formulier door geautoriseerde studiecoördinatoren en de database wordt in realtime bijgewerkt en geback-upt. Alleen geautoriseerde personen hebben toegang tot de database en elke persoon is geautoriseerd om gegevens te zien, te zien/schrijven of te zien/schrijven/wijzigen, afhankelijk van hun rol. Wijziging of verwijdering van gegevens vereist de goedkeuring van ten minste twee bevoegde personen, en deze wijzigingen worden bijgehouden en gerechtvaardigd.

Kwaliteitscontrole zal tijdens de studieperiode elk kwartaal worden uitgevoerd. In elke periode zullen de originele patiëntenopvolgingsdossiers van bij voorkeur alle (of als dit niet haalbaar is, willekeurig gekozen de helft) deelnemers in elk centrum worden vergeleken met de gegevens in de database. Het acceptabele foutenpercentage is nul voor de primaire uitkomstmaat en minder dan 5% voor andere variabelen. Wanneer bij elke controle de discrepantie tussen de originele formulieren en de database in een centrum groter is dan 5%, worden de originele records van dat centrum vergeleken met alle invoer van dat centrum in de database en worden de gegevens opgeschoond. Om fouten en weglatingen bij het invoeren van gegevens tot een minimum te beperken, worden verplichte velden bepaald die moeten worden ingevuld in het elektronische gegevensverzamelingsformulier en wordt het formulier niet in het systeem opgeslagen zonder deze velden in te vullen; evenzo staat de software het niet toe om een ​​andere waarde in te voeren dan de verwachte waarden voor elke parameter.

6. STATISTISCHE EVALUATIE 6.1. Berekening van de steekproefomvang Gezien het feit dat het aantal metafase-2-oöcyten verkregen per geaspireerde follikel tijdens OPU in onze kliniek 57% is, zijn berekeningen gebaseerd op de hypothese dat een absolute toename van 10% in dit percentage zal worden bereikt met de uit te proberen interventie. werd onthuld dat in totaal 770 patiënten zouden moeten worden gerandomiseerd op 80% vermogen en 5% alfafoutniveau. Ervan uitgaande dat ongeveer 10% van de patiënten tijdens de follow-up de studie zou verlaten, zouden 850 patiënten worden gerandomiseerd. Zes centra zullen deelnemen aan het onderzoek en men denkt dat dit aantal in 1 jaar zal worden bereikt met het verwachte studietempo.

In de eerste twee tussentijdse analyses kan deze steekproefomvang worden herzien op basis van de werkzaamheidsgegevens die tot nu toe in het onderzoek zijn verkregen, op voorwaarde dat dezelfde alfafout en statistische krachtpercentages worden gehandhaafd.

6.2. Omgaan met ontbrekende gegevens Er zal alles aan worden gedaan om alle geplande gegevens volledig te verzamelen. Desondanks worden patiënten met ontbrekende gegevens niet uitgesloten van de analyses, maar wel meegenomen in de intention-to-treat-analyse. Aangezien sommige patiënten het onderzoeksprotocol mogelijk niet voltooien of hun relatie beëindigen voor het einde van de follow-upperiode, zullen iets meer patiënten dan de berekende steekproefomvang in de studie worden opgenomen. Wanneer er patiënten zijn met ontbrekende uitkomstmaatgegevens, zal er een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd om te berekenen hoe de resultaten kunnen veranderen onder verschillende scenario's.

6.3. Statistisch analyseplan Aangezien de evaluatie van de resultaten voornamelijk zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe, betekent het stoppen met de follow-up niet het stoppen met het onderzoek. De tijd tussen het tijdstip van toediening van het geneesmiddel dat wordt gebruikt voor eicelrijping en OPU zal worden geregistreerd als niet voorkomend in overeenstemming met de groep waarin de patiënt was gerandomiseerd. Dertig minuten voor en na het doel (36 uur ± 30 minuten of 38 uur ± 30 minuten) worden geacht binnen het protocol te vallen.

Aan de andere kant, als om welke reden dan ook de tijd tussen medicijntoediening en OPU niet voldoet aan het protocol waaraan de patiënt was toegewezen volgens de bovenstaande criteria, zal de patiënt niet worden uitgesloten van het onderzoek; de betreffende tijd wordt geregistreerd in uren en minuten en meegenomen in de per protocol uit te voeren analyse op basis van deze tijd. Per protocol zal analyse worden uitgevoerd volgens tijdsintervallen van een uur.

In het algemeen zullen vergelijkingen van continue variabelen tussen groepen worden gemaakt door middel van t-toets of Mann-Whitney U-toets volgens de verdelingskenmerken van elke variabele, en vergelijkingen van categorische variabelen zullen worden gemaakt door chi-kwadraat en zijn afgeleiden.

De waarden van continue variabelen in groepen zullen worden samengevat met geschikte metingen van centrale aggregatie en spreiding, terwijl de waarden van categorische variabelen zullen worden uitgedrukt in absolute waarden en percentages.

Er zal een multivariabele regressieanalyse worden uitgevoerd voor het effect van de trigger-OPU-tijd, de leeftijd van de vrouw, het aantal micro-geïnjecteerde metafase-2-oöcyten en het totale aantal teruggeplaatste embryo's bij cumulatieve levendgeborenen.

6.3.1. Tussentijdse analyses

Gegevens voor de primaire en secundaire uitkomstmaten zullen gedurende de onderzoeksperiode om de zes maanden worden geëvalueerd. De stopregel van Peto-Haybittle zal worden gebruikt in de tussentijdse analyses en een p < 0,01 voor de vergelijking van de primaire uitkomstmaten is vereist om het onderzoek voortijdig te stoppen. Het is de bedoeling dat de eerste tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer de eerste 80 patiënten zijn ingeschreven of 3 maanden later, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

7. VEILIGHEID, BIJWERKINGEN EN RISICO'S Deelnemers zullen worden geïnformeerd over de risico's van de behandeling en de verwachting van succes door middel van een toestemmingsformulier voor het onderzoek en een ART-formulier voor geïnformeerde toestemming.

Het algehele verloop van het onderzoek zal met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd door een Data and Safety Monitoring Board, inclusief het aantal patiënten dat zich inschrijft, de naleving van het onderzoeksprotocol en de verzamelde resultaten. Deze veiligheidsraad kan adviseren om de studie voortijdig te stoppen.

Studieprocedures zijn standaard ART-praktijken en er zullen geen farmaceutische middelen of medische hulpmiddelen worden gebruikt buiten de routinepraktijk. Afgezien van de risico's die aan ART zelf zijn verbonden, is er naar verwachting geen extra medisch risico of financiële last verbonden aan de studie.

Ernstig ongewenst voorval (SAE) wordt gedefinieerd als een gebeurtenis die de dood veroorzaakt, het leven bedreigt, ziekenhuisopname vereist of de duur van ziekenhuisopname verlengt, of permanente/aanzienlijke arbeidsongeschiktheid/handicap veroorzaakt. Een van deze zal naar verwachting niet voorkomen.

Een vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking (SUSAR) wordt gedefinieerd als zowel een onverwachte als een ernstige bijwerking.

SAE's en SUSAR's worden geregistreerd en gerapporteerd met behulp van SAE-formulieren. Als er een SUSAR optreedt, wordt het formulier onmiddellijk ingevuld door de onderzoeker en worden de ethische commissie van de Universiteit van Koç en de voorzitter van de Data and Safety Monitoring Board onmiddellijk op de hoogte gebracht. Het ministerie van Volksgezondheid wordt binnen 7 dagen geïnformeerd als de gebeurtenis levensbedreigend is en binnen 15 dagen als de gebeurtenis niet levensbedreigend is.