Tulokset 36 vs 38 tunnin aikavälistä ovulaation laukaisimesta munasolujen keräämiseen: Monikeskus satunnaistettu kontrolloitu kokeilu

1.0 TUTKIMUSVÄLINE JA POTILASVALINTA Osallistuvissa keskuksissa taidehoitoa saavia naisia ​​kutsutaan ilmoittautumaan tutkimukseen. Jokainen potilas voi osallistua vain kerran yhdellä munasolun poimintajaksolla (OPU) ja tästä syklistä saatuja alkioita. Yksityiskohdat sisällyttämis- ja poissulkemisperusteista on kuvattu kohdassa "Kelpoisuus".

2.0 SATUNNAISUUSMENETELMÄ JA ALLOKAATIOTOIMINTA Tutkimuskriteerit täyttäville pariskunnille tiedotetaan tutkimuksesta hoidon alkaessa ja heille annetaan aikaa päättää. Ovulaation laukaisevana antopäivänä potilaat, jotka antavat kirjallisen suostumuksensa, kirjataan ja satunnaistetaan johonkin tutkimusryhmään (36 tai 38 tuntia) vastaavan hoitajan toimesta. Potilas opastaa hoidon ajan hoitajalta. Satunnaistustietoja ei jaeta kliinikoille, laboratoriotiimille tai muille klinikan työntekijöille koko tutkimuksen ajan. Potilasta pyydetään myös olemaan jakamatta näitä tietoja kenenkään henkilökunnan kanssa.

Satunnaistamisen suorittaa verkossa reaaliajassa ammattimainen kolmannen osapuolen yritys, jonka palvelut ovat kansainvälisten säännösten mukaisia. Satunnaistusjärjestys ositetaan hoitokeskuksen, naisten ikäryhmän (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), odotetun alkionsiirtopäivän (päivä 3 ja päivä 5) ja suunnitelman mukaan. hyödyntää alkioiden preimplantaatiogeenitestiä. Luodaan erikokoisia satunnaistettuja lohkoja (4, 6 tai 8), jotta varmistetaan samanlainen potilaiden määrä kunkin kerroksen tutkimusryhmissä tutkimuksen aikana ja sen lopussa.

3.0. HOITOPROTOKOLLAT Interventio tässä tutkimuksessa on aika ovulaation laukaisun ja OPU-toimenpiteen välillä. Siksi jokainen klinikka soveltaa omia rutiinihoitojaan ja tekee omat valinnansa käytettävistä protokollista/lääkkeistä/materiaaleista ja/tai toimenpiteistä.

3.1. Kontrolloitu munasarjojen hyperstimulaatio ja munasolujen kypsymisen laukaiseminen Yksi kolmesta kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation (COH) protokollasta voidaan soveltaa lääkärin mieltymysten mukaan: Antagonistiprotokolla, progestiinipohjainen munasarjojen stimulaatio tai agonistiprotokolla.

Kun päätös munasolujen kypsymisen käynnistämisestä on tehty, vastuuhoitaja satunnaisoi potilaan.

3.2. Oosyyttikeräys (OPU) OPU-päivänä vastuuhoitaja vahvistaa ja kirjaa ylös ajan, jolloin potilas on antanut lääkkeen. Sitten hän tallentaa OPU:n aloitusajan ja arvioi protokollan noudattamisen. OPU-aika perustuu tuntiin ja minuuttiin, jolloin ensimmäinen follikkelia aspiroitiin ja kirjattiin.

Yli 10 mm:n follikkelien kokonaismäärä ennen OPU:ta tehdyssä ultraäänitutkimuksessa ja ennenaikaisten ovulaation merkkien esiintyminen kirjataan. OPU:ssa käytetään klinikan rutiininomaisesti käyttämää neulaa ja liuosta. Kaikki follikkelit, joiden halkaisija on yli kymmenen millimetriä, aspiroidaan.

3.3. Hedelmöitys, alkioviljely ja alkionsiirto Kaikki OPU:lla saadut kypsät munasolut hedelmöitetään intrasytoplasmisella siittiöinjektiolla (ICSI). Hedelmöityksen jälkeen munasoluja/alkioita viljellään keskuksen standardikäytäntöjen mukaisesti.

Alkiot siirretään tuoreena tai pakastettuna-sulatettuna kliinikon harkinnan mukaan. Valmistelu pakastettuihin ja sulatettuihin alkionsiirtoihin suoritetaan luonnollisena, modifioituna luonnollisena tai keinotekoisena kiertona, jälleen kliinikon harkinnan mukaan.

Alkionsiirrot suoritetaan transabdominaalisen ultraäänitutkimuksen ohjauksessa pilkkoutumis- tai blastokystavaiheessa (päivä 3 tai päivä 5) kliinikon mieltymyksen ja klinikan protokollan mukaan. Yksi tai kaksi alkiota siirretään terveysministeriön määräysten mukaisesti. Luteaalivaiheen tuki annetaan kunkin klinikan rutiinihoidon mukaisesti.

4. TULOSTEN ARVIOINTI Ensisijaiset ja toissijaiset tulosmittaukset on kuvattu kohdassa "Tulosmittaukset".

5. TIETOJEN KERÄÄMINEN JA HALLINTA 5.1. Tiedonkeruu Tutkimustiedot syötetään päivittäin tutkimuksen sähköiseen tiedonkeruulomakkeeseen (EDC). EDC-lomakkeet täytetään verkossa reaaliajassa ja ne tallennetaan ammattimaisen kolmannen osapuolen yrityksen toimesta, jonka palvelut täyttävät maailmanlaajuiset vaatimustenmukaisuussertifikaatit, kuten FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, USA), ISO 27001 ja ISO 9001. , ja se on GCP:n, HL7 FHIR:n ja muiden säännösten mukainen.

Joka vuosineljännes tutkimusryhmän jäsen vertaa klinikan tietueisiin syötettyjen tietojen ja EDC-lomakkeen välistä johdonmukaisuutta. Mieluiten ja jos mahdollista, kaikkia todellisia tiedostoja keskellä ja EDC-lomakkeessa verrataan; jos tämä ei ole mahdollista, osa tiedostoista (vähintään 50 %) valitaan satunnaisesti ja niitä verrataan.

5.2. Tiedonkeruujakso Tulokset arvioidaan, kun viimeisimmän mukana olevan potilaan tiedot on saatu valmiiksi. Tässä vaiheessa kaikki tietokantaan tehdyt merkinnät vahvistetaan täydellisiksi ja vasta sitten satunnaiskoodi rikotaan ja tietojen analysointiprosessi alkaa.

5.3. Sähköinen tietokanta, tiedonsyöttö ja laadunvalvonta Tutkimustietojen tallentamista varten perustetaan sähköinen tietokanta. Tätä tietokantaa ylläpitää ulkopuolinen organisaatio, joka pystyy täyttämään määriteltävät turvallisuus-, luottamuksellisuus-, varmuuskopiointi- ja laatustandardit. Valtuutetut tutkimuskoordinaattorit syöttävät tutkimustiedot päivittäin tutkimuksen EDC-lomakkeelle ja tietokanta päivitetään ja varmuuskopioidaan reaaliajassa. Vain valtuutetuilla henkilöillä on pääsy tietokantaan, ja jokainen henkilö voi nähdä, nähdä/kirjoittaa tai nähdä/kirjoittaa/muokata tietoja roolinsa mukaan. Tietojen muuttaminen tai poistaminen edellyttää vähintään kahden valtuutetun henkilön hyväksyntää ja näitä muutoksia seurataan ja perustellaan.

Laadunvalvonta suoritetaan neljännesvuosittain tutkimusjakson aikana. Kussakin jaksossa mieluiten kaikkien (tai jos tämä ei ole mahdollista, satunnaisesti valitun puolen) osallistujista kerättyjä alkuperäisiä potilasseurantatiedostoja verrataan tietokannan tietoihin. Hyväksyttävä virheprosentti on nolla ensisijaiselle tulosmittaukselle ja alle 5 % muille muuttujille. Missä tahansa kontrollissa, kun alkuperäisten lomakkeiden ja keskuksen tietokannan välinen ero ylittää 5 %, kyseisen keskuksen alkuperäisiä tietueita verrataan kaikkiin kyseisen keskuksen tietokannan merkintöihin ja suoritetaan tietojen puhdistus. Tietojen syöttövirheiden ja puutteiden minimoimiseksi sähköiseen tiedonkeruulomakkeeseen määritetään pakolliset täytettävät kentät, eikä lomaketta tallenneta järjestelmään ilman näitä kenttiä; Samoin ohjelmisto ei salli muiden kuin odotettujen arvojen syöttämistä kullekin parametrille.

6. TILASTOINEN ARVIOINTI 6.1. Näytteen koon laskeminen Ottaen huomioon, että klinikallamme OPU:n aikana aspiroitua follikkelia kohti saatujen metafaasi-2-oosyyttien määrä on 57 %, laskelmat perustuvat olettamukseen, että kokeiltavalla interventiolla saavutetaan absoluuttinen 10 prosentin lisäys tähän määrään. paljastettiin, että yhteensä 770 potilasta pitäisi satunnaistaa 80 % teholla ja 5 % alfa-virhetasolla. Olettaen, että noin 10 % potilaista jäisi tutkimuksesta pois seurannan aikana, 850 potilasta satunnaistettaisiin. Tutkimukseen osallistuu kuusi keskusta ja tähän määrään uskotaan tulevan 1 vuodessa odotetulla tutkimustempolla.

Kahdessa ensimmäisessä välianalyysissä tätä otoskokoa voidaan tarkistaa tutkimuksessa tähän mennessä saatujen tehokkuustietojen mukaan edellyttäen, että samat alfa-virhe- ja tilastolliset tehosuhteet säilyvät.

6.2. Puuttuvien tietojen käsittely Pyrimme kaikin tavoin keräämään kaikki suunnitellut tiedot kokonaisuudessaan. Potilaita, joilta puuttuu tietoja, ei kuitenkaan suljeta pois analyyseistä, vaan heidät sisällytetään hoitoaikomusanalyysiin. Ottaen huomioon, että jotkut potilaat eivät ehkä suorita tutkimusprotokollaa tai saattavat katkaista suhteensa ennen seurantajakson loppua, tutkimukseen otetaan mukaan hieman enemmän potilaita kuin laskettu otoskoko. Jos potilailta puuttuu tulosmittaustietoja, suoritetaan herkkyysanalyysi, jolla lasketaan, kuinka tulokset voivat muuttua eri skenaarioissa.

6.3. Tilastollinen analyysisuunnitelma Koska tulosten arviointi suoritetaan ensisijaisesti aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti, seurannasta keskeyttäminen ei tarkoita tutkimuksesta keskeyttämistä. Munasolujen kypsymiseen käytetyn lääkkeen antamisen ja OPU:n välinen aika kirjataan ei-toivotuksi sen ryhmän mukaisesti, johon potilas satunnaistettiin. Kolmekymmentä minuuttia ennen ja jälkeen kohteen (36 tuntia ± 30 minuuttia tai 38 tuntia ± 30 minuuttia) katsotaan kuuluvan protokollaan.

Toisaalta, jos jostain syystä lääkkeen antamisen ja OPU:n välinen aika ei noudata protokollaa, johon potilas määrättiin yllä olevien kriteerien mukaisesti, potilasta ei suljeta pois tutkimuksesta; kyseinen aika kirjataan tunteina ja minuutteina ja sisällytetään tämän ajan mukaan suoritettavaan protokollakohtaiseen analyysiin. Protokollakohtainen analyysi suoritetaan tunnin välein.

Yleensä jatkuvien muuttujien vertailut ryhmien välillä tehdään t-testillä tai Mann-Whitney U -testillä kunkin muuttujan jakautumisominaisuuksien mukaisesti ja kategoristen muuttujien vertailut khi-neliöllä ja sen johdannaisilla.

Jatkuvien muuttujien arvot ryhmissä lasketaan yhteen asianmukaisilla keskusaggregaatio- ja hajontamittauksilla, kun taas kategoriallisten muuttujien arvot ilmaistaan ​​absoluuttisina arvoina ja prosentteina.

Monimuuttuja-regressioanalyysi suoritetaan trigger-OPU-ajan, naisen iän, mikroinjektoitujen metafaasi-2-oosyyttien lukumäärän ja kumulatiivisessa elävänä syntyessä siirrettyjen alkioiden kokonaismäärän vaikutukselle.

6.3.1. Väliaikaiset analyysit

Ensisijaisten ja toissijaisten tulosmittausten tiedot arvioidaan kuuden kuukauden välein koko tutkimusjakson ajan. Välianalyyseissä käytetään Peto-Haybittle-pysäytyssääntöä ja ensisijaisen tulosmittavertailun p < 0,01 vaaditaan tutkimuksen lopettamiseksi aikaisin. Ensimmäinen välianalyysi on suunniteltu tehtäväksi, kun ensimmäiset 80 potilasta otetaan mukaan tai 3 kuukauden kuluttua sen mukaan, kumpi tulee ensin.

7. TURVALLISUUS, HAITTAVAIKUTUKSET JA RISKIT Osallistujille tiedotetaan hoidon riskeistä ja onnistumisen odotuksista toimittamalla tietoinen suostumuslomake tutkimukseen ja ART-tietoinen suostumuslomake.

Tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunta seuraa säännöllisin väliajoin tutkimuksen kokonaiskulkua, mukaan lukien potilaiden ilmoittautumisastetta, tutkimusprotokollan noudattamista ja kertyneitä tuloksia. Tämä turvallisuuslautakunta voi suositella tutkimuksen keskeyttämistä aikaisin.

Tutkimusmenetelmät ovat ART-käytäntöä, eikä lääkkeitä tai lääkinnällisiä laitteita käytetä rutiininomaisen käytännön ulkopuolella. Itse ART:hen liittyvien riskien lisäksi tutkimukseen ei odoteta liittyvän ylimääräistä lääketieteellistä riskiä tai taloudellista taakkaa.

Vakava haittatapahtuma (SAE) määritellään tapahtumaksi, joka aiheuttaa kuoleman, uhkaa henkeä, vaatii sairaalahoitoa tai pidentää sairaalahoidon kestoa tai aiheuttaa pysyvän/merkittävän työkyvyttömyyden/vamman. Yhtäkään näistä ei odoteta tapahtuvan.

Epäilty odottamaton vakava haittavaikutus (SUSAR) määritellään sekä odottamattomaksi että vakavaksi haittatapahtumaksi.

SAE- ja epäilyttävät vakavat haittavaikutukset kirjataan ja niistä ilmoitetaan SAE-lomakkeilla. Jos epäilty epäilyttävä epäilys esiintyy, tutkija täyttää lomakkeen välittömästi, ja Koç-yliopiston eettiselle toimikunnalle ja tieto- ja turvallisuusvalvontalautakunnan puheenjohtajalle ilmoitetaan asiasta välittömästi. Terveysministeriölle ilmoitetaan 7 päivän kuluessa, jos tapahtuma on henkeä uhkaava ja 15 päivän kuluessa, jos tapahtuma ei ole hengenvaarallinen.