Résultats d'intervalles de 36 à 38 heures entre le déclenchement de l'ovulation et la collecte des ovocytes : un essai contrôlé randomisé multicentrique

1.0 POPULATION DE L'ÉTUDE ET SÉLECTION DES PATIENTS Les femmes suivant un traitement ART dans les centres participants seront invitées à s'inscrire à l'étude. Chaque patiente ne pourra participer qu'une seule fois avec un seul cycle de prélèvement d'ovocytes (OPU) et des embryons issus de ce cycle. Les détails des critères d'inclusion et d'exclusion sont décrits dans la section « Admissibilité ».

2.0 MÉTHODE DE RANDOMISATION ET DISSIMULATION DE L'ALLOCATION Les couples qui répondent aux critères de l'étude seront informés de l'étude lorsqu'ils commenceront le traitement et auront le temps de décider. Le jour de l'administration du déclencheur d'ovulation, les patientes qui donnent leur consentement éclairé écrit seront inscrites et randomisées dans l'un des groupes d'étude (36 ou 38 heures) par l'infirmière responsable. Le patient sera informé de l'heure d'administration par l'infirmière. Les informations de randomisation ne seront pas partagées avec les cliniciens, l'équipe de laboratoire ou d'autres employés de la clinique tout au long de l'étude. Il sera également demandé au patient de ne partager ces informations avec aucun membre du personnel.

La randomisation sera effectuée en ligne en temps réel par une société tierce professionnelle dont les services répondent aux directives réglementaires internationales. La séquence de randomisation sera stratifiée par centre de traitement, groupe d'âge féminin (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), jour de transfert d'embryon prévu (jour 3 et jour 5) et plan de utiliser des tests génétiques préimplantatoires pour les embryons. Des blocs randomisés de taille variable (4, 6 ou 8) seront créés pour assurer un nombre similaire de patients parmi les groupes d'étude dans chaque strate pendant et à la fin de l'étude.

3.0. PROTOCOLES DE TRAITEMENT L'intervention dans cette étude est le temps entre le déclenchement de l'ovulation et la procédure d'OPU. Par conséquent, chaque clinique appliquera ses propres traitements de routine et fera ses propres choix concernant les protocoles/médicaments/matériels et/ou procédures à utiliser.

3.1. Hyperstimulation ovarienne contrôlée et déclenchement de la maturation des ovocytes L'un des trois protocoles d'hyperstimulation ovarienne contrôlée (COH) peut être appliqué selon la préférence du clinicien : protocole antagoniste, stimulation ovarienne amorcée par un progestatif ou protocole agoniste.

Une fois la décision de déclencher la maturation des ovocytes prise, l'infirmière en charge randomise la patiente.

3.2. Procédure de collecte d'ovocytes (OPU) Le jour de l'OPU, l'infirmière responsable confirmera et notera l'heure à laquelle la patiente a administré le médicament. Elle enregistrera ensuite l'heure de début de l'OPU et évaluera le respect du protocole. L'heure de l'OPU sera basée sur l'heure et la minute où le premier follicule a été aspiré et enregistré.

Le nombre total de follicules de plus de 10 mm à l'échographie réalisée avant l'OPU et la présence de signes d'ovulation prématurée seront enregistrés. L'aiguille et la solution couramment utilisées par la clinique seront utilisées pour l'OPU. Tous les follicules de plus de dix millimètres de diamètre seront aspirés.

3.3. Fécondation, culture d'embryons et transfert d'embryons Tous les ovocytes matures obtenus par OPU seront fécondés par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Après la fécondation, les ovocytes/embryons seront cultivés selon les protocoles standards du centre.

Les embryons seront transférés frais ou congelés-décongelés à la discrétion du clinicien. La préparation des transferts d'embryons congelés-décongelés sera effectuée selon un cycle naturel, naturel modifié ou artificiel, toujours à la discrétion du clinicien.

Les transferts d'embryons seront effectués sous contrôle échographique transabdominal au stade de clivage ou de blastocyste (jour 3 ou jour 5) selon la préférence du clinicien et le protocole clinique. Un ou deux embryons seront transférés conformément aux réglementations du ministère de la Santé. Un soutien à la phase lutéale sera fourni conformément au traitement de routine de chaque clinique.

4. ÉVALUATION DES RÉSULTATS Les mesures des résultats primaires et secondaires sont décrites dans la section « Mesures des résultats ».

5. COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES 5.1. Collecte de données Les données de l'étude seront saisies quotidiennement dans le formulaire de collecte électronique de données (EDC) de l'étude. Les formulaires EDC sont remplis en ligne en temps réel et stockés par une société tierce professionnelle dont les services répondront aux certifications de conformité dans le monde entier telles que FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, US), ISO 27001 et ISO 9001 , et s'alignera sur GCP, HL7 FHIR et d'autres directives réglementaires.

Chaque trimestre, un membre de l'équipe d'étude comparera la cohérence entre les données saisies dans les dossiers de la clinique et le formulaire EDC. De préférence et si possible, tous les dossiers réels du centre et le formulaire EDC seront comparés ; si cela n'est pas possible, une partie des fichiers (au moins 50%) sera sélectionnée au hasard et comparée.

5.2. Période de collecte des données Les résultats seront évalués après que les informations du dernier patient inclus auront été complétées. À ce stade, toutes les entrées dans la base de données seront confirmées comme étant complètes et ce n'est qu'alors que le code de randomisation sera brisé et que le processus d'analyse des données commencera.

5.3. Base de données électronique, saisie des données et contrôle de qualité Une base de données électronique sera établie pour enregistrer les données de l'étude. Cette base de données sera maintenue par un organisme externe capable de répondre aux normes de sécurité, de confidentialité, de sauvegarde et de qualité à définir. Les données de l'étude seront saisies quotidiennement dans le formulaire EDC de l'étude par les coordinateurs d'étude autorisés et la base de données sera mise à jour et sauvegardée en temps réel. Seules les personnes autorisées auront accès à la base de données, et chaque personne sera autorisée à voir, voir/écrire ou voir/écrire/modifier les données selon son rôle. La modification ou la suppression des données nécessitera l'approbation d'au moins deux personnes autorisées, et ces modifications seront suivies et justifiées.

Un contrôle de qualité sera effectué tous les trimestres pendant la période d'étude. Dans chaque période, les fichiers originaux de suivi des patients de préférence tous (ou si cela n'est pas possible, choisis au hasard la moitié) des participants accumulés dans chaque centre seront comparés aux données de la base de données. Le taux d'erreur acceptable est de zéro pour le critère de jugement principal et de moins de 5 % pour les autres variables. Dans tout contrôle, lorsque l'écart entre les formulaires originaux et la base de données d'un centre dépasse 5 %, les enregistrements originaux de ce centre seront comparés à toutes les entrées de ce centre dans la base de données et un nettoyage des données sera effectué. Afin de minimiser les erreurs de saisie de données et les omissions, les champs obligatoires à remplir dans le formulaire électronique de collecte de données seront déterminés et le formulaire ne sera pas enregistré dans le système sans avoir rempli ces champs ; de même, le logiciel ne permettra pas de saisir une valeur autre que les valeurs attendues pour chaque paramètre.

6. ÉVALUATION STATISTIQUE 6.1. Calcul de la taille de l'échantillon Considérant que le taux d'ovocytes en métaphase-2 obtenus par follicule aspiré pendant l'OPU dans notre clinique est de 57 %, calculs basés sur l'hypothèse qu'une augmentation absolue de 10 % de ce taux sera atteinte avec l'intervention à essayer, il a révélé qu'un total de 770 patients devraient être randomisés à 80 % de puissance et 5 % d'erreur alpha. En supposant qu'environ 10 % des patients abandonnent l'étude au cours du suivi, 850 patients seraient randomisés. Six centres participeront à l'étude et on pense que ce nombre sera atteint en 1 an avec le rythme d'étude prévu.

Dans les deux premières analyses intermédiaires, cette taille d'échantillon peut être révisée en fonction des données d'efficacité obtenues dans l'étude jusqu'à présent, à condition que les mêmes taux d'erreur alpha et de puissance statistique soient maintenus.

6.2. Traitement des données manquantes Tous les efforts seront faits pour collecter toutes les données prévues dans leur intégralité. Néanmoins, les patients avec des données manquantes ne seront pas exclus des analyses, mais seront inclus dans l'analyse en intention de traiter. Considérant que certains patients peuvent ne pas terminer le protocole d'étude ou peuvent interrompre leur relation avant la fin de la période de suivi, un peu plus de patients que la taille d'échantillon calculée seront inclus dans l'étude. Lorsqu'il y a des patients avec des données de mesure de résultats manquantes, une analyse de sensibilité sera effectuée pour calculer comment les résultats peuvent changer selon différents scénarios.

6.3. Plan d'analyse statistique Puisque l'évaluation des résultats se fera principalement selon le principe de l'intention de traiter, l'abandon du suivi ne signifie pas l'abandon de l'étude. Le temps entre le moment de l'administration du médicament utilisé pour la maturation des ovocytes et l'OPU sera enregistré comme ne se produisant pas conformément au groupe dans lequel la patiente a été randomisée. Trente minutes avant et après la cible (36 heures ± 30 minutes ou 38 heures ± 30 minutes) seront considérées comme respectant le protocole.

En revanche, si pour une raison quelconque, le délai entre l'administration du médicament et l'OPU ne respecte pas le protocole auquel le patient a été affecté selon les critères ci-dessus, le patient ne sera pas exclu de l'étude ; le temps en question sera enregistré en heures et minutes et inclus dans l'analyse per-protocole à effectuer en fonction de ce temps. L'analyse per protocole sera effectuée selon des intervalles de temps d'une heure.

En général, les comparaisons de variables continues entre groupes seront faites par test t ou test U de Mann-Whitney selon les caractéristiques de distribution de chaque variable, et les comparaisons de variables catégorielles seront faites par chi carré et ses dérivées.

Les valeurs des variables continues dans les groupes seront résumées avec des mesures appropriées d'agrégation centrale et de dispersion, tandis que les valeurs des variables catégorielles seront exprimées en valeurs absolues et en pourcentages.

Une analyse de régression multivariée sera effectuée pour l'effet du temps de déclenchement de l'OPU, de l'âge de la femme, du nombre d'ovocytes en métaphase-2 microinjectés, du nombre total d'embryons transférés sur la naissance vivante cumulée.

6.3.1. Analyses intermédiaires

Les données pour les critères de jugement primaires et secondaires seront évaluées tous les 6 mois tout au long de la période d'étude. La règle d'arrêt de Peto-Haybittle sera utilisée dans les analyses intermédiaires et un p < 0,01 pour la comparaison des critères de jugement principaux sera nécessaire pour arrêter l'étude plus tôt. La première analyse intermédiaire est prévue pour être effectuée lorsque les 80 premiers patients sont inscrits ou 3 mois plus tard, selon la première éventualité.

7. SÉCURITÉ, EFFETS INDÉSIRABLES ET RISQUES Les participants seront informés des risques du traitement et de l'espérance de succès en fournissant un formulaire de consentement éclairé pour l'étude et un formulaire de consentement éclairé pour le TAR.

Le déroulement global de l'étude sera surveillé à intervalles réguliers par un comité de surveillance des données et de la sécurité, y compris le taux d'inscription des patients, le respect du protocole de l'étude et les résultats cumulés. Ce comité de sécurité peut recommander l'arrêt prématuré de l'étude.

Les procédures d'étude sont des pratiques de TAR standard et aucun agent pharmaceutique ou dispositif médical ne sera utilisé en dehors de la pratique de routine. Hormis les risques associés à l'ART lui-même, aucun risque médical ou charge financière supplémentaire ne devrait être associé à l'étude.

Un événement indésirable grave (EIG) est défini comme un événement qui entraîne la mort, menace la vie, nécessite une hospitalisation ou prolonge la durée de l'hospitalisation, ou provoque une incapacité/invalidité permanente/significative. L'un d'entre eux ne devrait pas se produire.

Un effet indésirable grave inattendu suspecté (SUSAR) est défini à la fois comme un événement indésirable inattendu et grave.

Les SAE et les SUSAR seront enregistrés et signalés à l'aide de formulaires SAE. Si un SUSAR se produit, le formulaire sera immédiatement rempli par le chercheur et le comité d'éthique de l'Université Koç et le président du comité de surveillance des données et de la sécurité en seront immédiatement informés. Le ministère de la Santé sera informé dans les 7 jours si l'événement met la vie en danger et dans les 15 jours si l'événement ne met pas la vie en danger.