Wyniki 36- i 38-godzinnych odstępów od wyzwalania owulacji do pobierania oocytów: wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie

1.0 BADANA POPULACJA I WYBÓR PACJENTÓW Kobiety poddawane zabiegom ART w uczestniczących ośrodkach zostaną zaproszone do udziału w badaniu. Każda pacjentka będzie mogła wziąć udział tylko raz z pojedynczym cyklem pobierania oocytów (OPU) i zarodkami uzyskanymi z tego cyklu. Szczegóły dotyczące kryteriów włączenia i wyłączenia opisano w sekcji „Kwalifikowalność”.

2.0 METODA RANDOMIZACJI I UKRYWANIE PRZYDZIAŁU Pary spełniające kryteria badania zostaną poinformowane o badaniu w momencie rozpoczęcia leczenia i otrzymają czas na podjęcie decyzji. W dniu podania wyzwalacza owulacji pacjentki, które wyrażą pisemną świadomą zgodę, zostaną włączone i losowo przydzielone do jednej z grup badawczych (36 lub 38 godzin) przez pielęgniarkę przełożoną. O czasie podania pacjent zostanie poinstruowany przez pielęgniarkę. Informacje dotyczące randomizacji nie będą udostępniane klinicystom, zespołowi laboratoryjnemu ani innym pracownikom kliniki przez cały czas trwania badania. Pacjent zostanie również poproszony o nieudostępnianie tych informacji nikomu z personelu.

Randomizacja zostanie przeprowadzona online w czasie rzeczywistym przez profesjonalną firmę zewnętrzną, której usługi spełniają międzynarodowe wytyczne regulacyjne. Kolejność randomizacji będzie podzielona na straty według ośrodka leczenia, grupy wiekowej kobiet (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), przewidywanego dnia transferu zarodków (dzień 3 i dzień 5) oraz planu wykorzystać preimplantacyjne badania genetyczne zarodków. Zostaną utworzone losowe bloki o różnej wielkości (4, 6 lub 8), aby zapewnić podobną liczbę pacjentów w grupach badawczych w każdej warstwie podczas i na końcu badania.

3.0. PROTOKOŁY LECZENIA Interwencją w tym badaniu jest czas między wyzwalaczem owulacji a procedurą OPU. Dlatego każda klinika zastosuje własne rutynowe leczenie i dokona własnych wyborów dotyczących stosowanych protokołów/leków/materiałów i/lub procedur.

3.1. Kontrolowana hiperstymulacja jajników i wyzwalanie dojrzewania oocytów Jeden z trzech protokołów kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH) może być zastosowany zgodnie z preferencjami klinicysty: protokół antagonisty, stymulacja jajników progestagenem lub protokół agonisty.

Po podjęciu decyzji o wywołaniu dojrzewania oocytów pielęgniarka przełożona dokona randomizacji pacjenta.

3.2. Procedura pobrania oocytów (OPU) W dniu OPU pielęgniarka przełożona potwierdzi i odnotuje czas podania leku przez pacjentkę. Następnie zapisze czas rozpoczęcia OPU i oceni przestrzeganie protokołu. Czas OPU będzie oparty na godzinie i minucie, w której aspirowano i zarejestrowano pierwszy pęcherzyk.

Rejestrowana będzie całkowita liczba pęcherzyków większych niż 10 mm w badaniu ultrasonograficznym wykonanym przed OPU oraz obecność objawów przedwczesnej owulacji. Igła i roztwór rutynowo stosowane w klinice będą używane do OPU. Wszystkie pęcherzyki o średnicy większej niż dziesięć milimetrów zostaną odessane.

3.3. Zapłodnienie, hodowla zarodka i transfer zarodka Wszystkie dojrzałe oocyty uzyskane metodą OPU zostaną zapłodnione przez docytoplazmatyczną iniekcję plemnika (ICSI). Po zapłodnieniu komórki jajowe/zarodki będą hodowane zgodnie ze standardowymi protokołami ośrodka.

Zarodki zostaną przeniesione świeże lub zamrożone-rozmrożone według uznania lekarza. Przygotowanie do zamrożonych i rozmrożonych transferów zarodków zostanie przeprowadzone jako naturalny, zmodyfikowany cykl naturalny lub sztuczny, ponownie według uznania lekarza.

Transfery zarodków będą wykonywane pod kontrolą ultrasonografii przezbrzusznej na etapie rozszczepienia lub blastocysty (dzień 3 lub dzień 5) zgodnie z preferencjami klinicysty i protokołem klinicznym. Jeden lub dwa zarodki zostaną przeniesione zgodnie z rozporządzeniami Ministerstwa Zdrowia. Wsparcie fazy lutealnej będzie zapewnione zgodnie z rutynowym leczeniem każdej kliniki.

4. OCENA WYNIKÓW Podstawowe i drugorzędne mierniki wyników opisano w części „Miary wyników”.

5. GROMADZENIE DANYCH I ZARZĄDZANIE 5.1. Zbieranie danych Dane z badania będą codziennie wprowadzane do formularza elektronicznego gromadzenia danych (EDC) badania. Formularze EDC są wypełniane online w czasie rzeczywistym i przechowywane przez profesjonalną firmę zewnętrzną, której usługi spełniają certyfikaty zgodności na całym świecie, takie jak FDA CFR część 11, RODO (UE), ICH GCP (HIPAA, USA), ISO 27001 i ISO 9001 i będzie zgodny z GCP, HL7 FHIR i innymi wytycznymi regulacyjnymi.

Co kwartał członek zespołu badawczego będzie porównywał zgodność danych wprowadzonych do dokumentacji kliniki z formularzem EDC. Najlepiej i jeśli to wykonalne, zostaną porównane wszystkie rzeczywiste akta w centrum i formularzu EDC; jeśli nie jest to wykonalne, część plików (co najmniej 50%) zostanie wybrana losowo i porównana.

5.2. Okres zbierania danych Wyniki zostaną ocenione po uzupełnieniu informacji o ostatnim uwzględnionym pacjencie. W tym momencie wszystkie wpisy do bazy zostaną potwierdzone jako kompletne i dopiero wtedy nastąpi złamanie kodu randomizacji i rozpocznie się proces analizy danych.

5.3. Elektroniczna baza danych, wprowadzanie danych i kontrola jakości Zostanie utworzona elektroniczna baza danych do rejestrowania danych z badań. Ta baza danych będzie obsługiwana przez zewnętrzną organizację zdolną do spełnienia określonych standardów bezpieczeństwa, poufności, tworzenia kopii zapasowych i jakości. Dane z badania będą codziennie wprowadzane do formularza EDC badania przez upoważnionych koordynatorów badania, a baza danych będzie aktualizowana i tworzona jest kopia zapasowa w czasie rzeczywistym. Tylko upoważnione osoby będą miały dostęp do bazy danych, a każda osoba będzie miała uprawnienia do przeglądania, przeglądania/zapisywania lub przeglądania/zapisywania/modyfikowania danych zgodnie ze swoją rolą. Zmiana lub usunięcie danych będzie wymagało zgody co najmniej dwóch upoważnionych osób, a zmiany te będą śledzone i uzasadniane.

Kontrola jakości będzie przeprowadzana kwartalnie w okresie studiów. W każdym okresie oryginalne kartoteki obserwacji pacjentów najlepiej wszystkich (lub jeśli to nie jest możliwe, losowo wybranej połowy) uczestników zgromadzonych w każdym ośrodku będą porównywane z danymi w bazie danych. Dopuszczalny poziom błędu wynosi zero dla pierwotnej miary wyniku i mniej niż 5% dla innych zmiennych. W każdej kontroli, gdy rozbieżność między oryginalnymi formularzami a bazą w ośrodku przekroczy 5%, oryginalne zapisy tego ośrodka zostaną porównane ze wszystkimi wpisami tego ośrodka w bazie i nastąpi czyszczenie danych. W celu zminimalizowania błędów i pominięć przy wprowadzaniu danych, w elektronicznym formularzu zbierania danych zostaną określone obowiązkowe pola, które bez wypełnienia tych pól nie zostaną zapisane w systemie; podobnie oprogramowanie nie pozwoli na wprowadzenie wartości innej niż oczekiwana dla każdego parametru.

6. OCENA STATYSTYCZNA 6.1. Obliczanie wielkości próbki Biorąc pod uwagę, że odsetek oocytów metafazy-2 uzyskanych z aspirowanego pęcherzyka podczas OPU w naszej klinice wynosi 57%, obliczenia oparte na hipotezie, że bezwzględny wzrost tego wskaźnika o 10% zostanie osiągnięty przy próbie interwencji, okazało się, że łącznie 770 pacjentów powinno zostać zrandomizowanych przy 80% mocy i 5% poziomie błędu alfa. Zakładając, że około 10% pacjentów wypadłoby z badania w okresie obserwacji, randomizowano by 850 pacjentów. W badaniu weźmie udział sześć ośrodków i przewiduje się, że przy przewidywanym tempie badań liczba ta zostanie osiągnięta w ciągu 1 roku.

W pierwszych dwóch analizach pośrednich ta wielkość próby może zostać skorygowana zgodnie z danymi dotyczącymi skuteczności uzyskanymi do tej pory w badaniu, pod warunkiem utrzymania tego samego błędu alfa i wskaźników mocy statystycznej.

6.2. Postępowanie z brakującymi danymi Dołożymy wszelkich starań, aby zebrać wszystkie planowane dane w całości. Niemniej jednak pacjenci z brakującymi danymi nie zostaną wykluczeni z analiz, ale zostaną włączeni do analizy zamiaru leczenia. Biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci mogą nie ukończyć protokołu badania lub mogą zakończyć związek przed końcem okresu obserwacji, badaniem zostanie objętych nieco więcej pacjentów niż obliczona liczebność próby. W przypadku pacjentów z brakującymi danymi dotyczącymi pomiaru wyniku zostanie przeprowadzona analiza wrażliwości w celu obliczenia, jak wyniki mogą się zmienić w różnych scenariuszach.

6.3. Plan analizy statystycznej Ponieważ ocena wyników zostanie przeprowadzona przede wszystkim zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, rezygnacja z obserwacji nie będzie oznaczać rezygnacji z badania. Czas między podaniem leku stosowanego do dojrzewania oocytów a OPU zostanie odnotowany jako nie występujący zgodnie z grupą, do której pacjentka została zrandomizowana. Trzydzieści minut przed i po celu (36 godzin ± 30 minut lub 38 godzin ± 30 minut) zostanie uznane za mieszczące się w protokole.

Z drugiej strony, jeśli z jakiegokolwiek powodu czas między podaniem leku a OPU nie będzie zgodny z protokołem, do którego pacjent został przypisany zgodnie z powyższymi kryteriami, pacjent nie zostanie wykluczony z badania; czas, o którym mowa, zostanie zapisany w godzinach i minutach i uwzględniony w analizie per-protokołowej, która zostanie przeprowadzona zgodnie z tym czasem. Zgodnie z protokołem analiza zostanie przeprowadzona w jednogodzinnych odstępach czasu.

Ogólnie rzecz biorąc, porównania zmiennych ciągłych między grupami zostaną wykonane za pomocą testu t lub testu U Manna-Whitneya zgodnie z charakterystyką rozkładu każdej zmiennej, a porównania zmiennych kategorialnych zostaną wykonane za pomocą chi-kwadrat i jego pochodnych.

Wartości zmiennych ciągłych w grupach zostaną podsumowane odpowiednimi miarami centralnej agregacji i rozproszenia, natomiast wartości zmiennych kategorialnych wyrażone zostaną w wartościach bezwzględnych i procentach.

Analiza regresji wieloczynnikowej zostanie przeprowadzona dla wpływu czasu wyzwalania-OPU, wieku kobiet, liczby oocytów metafazy-2 poddanych mikroiniekcji, całkowitej liczby przeniesionych zarodków podczas skumulowanych żywych urodzeń.

6.3.1. Analizy pośrednie

Dane dotyczące głównych i drugorzędowych wskaźników wyniku będą oceniane w odstępach 6-miesięcznych przez cały okres badania. Reguła zatrzymania Peto-Haybittle'a zostanie zastosowana w analizach pośrednich, a p < 0,01 dla porównania pierwotnej miary wyniku będzie wymagane do wcześniejszego przerwania badania. Planuje się przeprowadzenie pierwszej analizy pośredniej po włączeniu pierwszych 80 pacjentów lub 3 miesiące później, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

7. BEZPIECZEŃSTWO, DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I RYZYKO Uczestnicy zostaną poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem i oczekiwaniu na powodzenie, dostarczając formularz świadomej zgody na badanie oraz formularz świadomej zgody ART.

Ogólny przebieg badania będzie monitorowany w regularnych odstępach czasu przez Radę ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa, w tym wskaźnik włączania pacjentów, zgodność z protokołem badania i skumulowane wyniki. Ta rada ds. bezpieczeństwa może zalecić wcześniejsze przerwanie badania.

Procedury badawcze są standardową praktyką ART i żadne środki farmaceutyczne ani urządzenia medyczne nie będą używane poza rutynową praktyką. Poza ryzykiem związanym z samą ART, z badaniem nie należy się spodziewać żadnego dodatkowego ryzyka medycznego ani obciążenia finansowego.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) definiuje się jako zdarzenie, które powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłuża czas hospitalizacji lub powoduje trwałe/znaczne ubezwłasnowolnienie/niepełnosprawność. Nie oczekuje się wystąpienia jednego z nich.

Podejrzenie nieoczekiwanego poważnego działania niepożądanego (SUSAR) definiuje się jako zarówno nieoczekiwane, jak i poważne zdarzenie niepożądane.

SAE i SUSAR będą rejestrowane i zgłaszane za pomocą formularzy SAE. W przypadku wystąpienia SUSAR badacz natychmiast wypełni formularz, a Komitet ds. Etyki Uniwersytetu Koç oraz Przewodniczący Rady ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa zostaną niezwłocznie poinformowani. Ministerstwo Zdrowia zostanie poinformowane w ciągu 7 dni, jeśli zdarzenie zagraża życiu iw ciągu 15 dni, jeśli zdarzenie nie zagraża życiu.