Resultat av 36 vs 38 timmars intervall från ägglossningsutlösare till oocytupptagning: En multicenter randomiserad kontrollerad studie

1.0 STUDIEPOPULATION OCH PATIENTURVAL Kvinnor som genomgår ART-behandling vid de deltagande centren kommer att bjudas in att delta i studien. Varje patient kommer endast att kunna delta en gång med en enda oocytupptagningscykel (OPU) och embryon erhållna från denna cykel. Detaljer om inkluderings- och uteslutningskriterier beskrivs i avsnittet ''Kvalificering''.

2.0 RANDOMISERINGSMETOD OCH FÖRDELNING Döljande Par som uppfyller studiekriterierna kommer att informeras om studien när de påbörjar behandlingen och kommer att få tid att bestämma sig. På dagen för ägglossningsutlösande administrering kommer patienter som ger skriftligt informerat samtycke att skrivas in och randomiseras till en av studiegrupperna (36 eller 38 timmar) av den ansvariga sjuksköterskan. Patienten kommer att instrueras om administreringstiden av sjuksköterskan. Randomiseringsinformation kommer inte att delas med läkare, laboratorieteam eller andra anställda på kliniken under hela studien. Patienten kommer också att uppmanas att inte dela denna information med någon från personalen.

Randomisering kommer att utföras online i realtid av ett professionellt tredjepartsföretag vars tjänster uppfyller internationella regulatoriska riktlinjer. Randomiseringssekvensen kommer att stratifieras efter behandlingscenter, kvinnlig åldersgrupp (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), förväntad embryoöverföringsdag (dag 3 och dag 5) och planerar att använda preimplantationsgenetisk testning för embryona. Randomiserade block av varierande storlek (4, 6 eller 8) kommer att skapas för att säkerställa ett liknande antal patienter bland studiegrupperna i varje stratum under och i slutet av studien.

3.0. BEHANDLINGSPROTOKOLL Interventionen i denna studie är tiden mellan ägglossningsutlösaren och OPU-proceduren. Därför kommer varje klinik att tillämpa sina egna rutinbehandlingar och göra sina egna val angående de protokoll/droger/material och/eller procedurer som ska användas.

3.1. Kontrollerad ovariehyperstimulering och utlösande av oocytmognad Ett av tre protokoll för kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) kan tillämpas enligt läkarens preferenser: antagonistprotokoll, progestin-primad ovariestimulering eller agonistprotokoll.

När beslutet att utlösa oocytmognad är fattat kommer den ansvariga sjuksköterskan att randomisera patienten.

3.2. Procedur för oocytinsamling (OPU) På dagen för OPU kommer den ansvariga sjuksköterskan att bekräfta och notera tiden då patienten administrerade läkemedlet. Hon kommer sedan att registrera OPU-starttiden och bedöma efterlevnaden av protokollet. Tiden för OPU kommer att baseras på timmen och minuten när den första follikeln aspirerades och registrerades.

Det totala antalet folliklar större än 10 mm vid ultraljud som utförts före OPU och förekomsten av för tidiga ägglossningstecken kommer att registreras. Nålen och lösningen som rutinmässigt används av kliniken kommer att användas för OPU. Alla folliklar större än tio millimeter i diameter kommer att aspireras.

3.3. Befruktning, embryokultur och embryoöverföring Alla mogna oocyter som erhålls med OPU kommer att befruktas genom intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI). Efter befruktning kommer oocyter/embryon att odlas enligt centrets standardprotokoll.

Embryon kommer att överföras färskt eller fryst-tinat efter läkarens gottfinnande. Förberedelser för frysta-tinade embryoöverföringar kommer att utföras som en naturlig, modifierad naturlig eller artificiell cykel, återigen efter läkarens gottfinnande.

Embryoöverföringar kommer att utföras under transabdominal ultraljudsledning vid klyvnings- eller blastocyststadiet (dag 3 eller dag 5) enligt läkarens preferenser och klinikprotokoll. Ett eller två embryon kommer att överföras i enlighet med hälsoministeriets föreskrifter. Lutealfasstöd kommer att tillhandahållas i enlighet med rutinbehandlingen på varje klinik.

4. UTVÄRDERING AV RESULTAT Primära och sekundära utfallsmått beskrivs i avsnittet ''Resultatmått''.

5. DATAINSAMLING OCH DATAHANTERING 5.1. Datainsamling Studiedata kommer att matas in dagligen i studiens elektroniska datainsamlingsform (EDC). EDC-formulär fylls i online i realtid och lagras av ett professionellt tredjepartsföretag vars tjänster kommer att uppfylla efterlevnadscertifieringar över hela världen, såsom FDA CFR Part 11, GDPR (EU), ICH GCP (HIPAA, USA), ISO 27001 och ISO 9001 , och kommer att överensstämma med GCP, HL7 FHIR och andra regulatoriska riktlinjer.

Varje kvartal kommer en medlem av studieteamet att jämföra överensstämmelsen mellan de uppgifter som anges i kliniken och EDC-formuläret. Helst och om möjligt kommer alla faktiska filer i mitten och EDC-formuläret att jämföras; om detta inte är möjligt kommer en del av filerna (minst 50%) att väljas ut och jämföras slumpmässigt.

5.2. Datainsamlingsperiod Resultaten kommer att utvärderas efter att informationen från den senast inkluderade patienten har slutförts. Vid denna tidpunkt kommer alla inmatningar i databasen att bekräftas som fullständiga och först då kommer randomiseringskoden att brytas och dataanalysprocessen börjar.

5.3. Elektronisk databas, datainmatning och kvalitetskontroll En elektronisk databas kommer att upprättas för att registrera studiedata. Denna databas kommer att underhållas av en extern organisation som kan uppfylla de säkerhets-, konfidentialitets-, säkerhets- och kvalitetsstandarder som ska definieras. Studiedata kommer att matas in dagligen i studiens EDC-formulär av auktoriserade studiekoordinatorer och databasen kommer att uppdateras och säkerhetskopieras i realtid. Endast behöriga personer kommer att ha tillgång till databasen, och varje person kommer att ha behörighet att se, se/skriva eller se/skriva/modifiera data enligt sin roll. Dataändring eller radering kräver godkännande av minst två auktoriserade personer, och dessa ändringar kommer att spåras och motiveras.

Kvalitetskontroll kommer att utföras kvartalsvis under studieperioden. Under varje period jämförs de ursprungliga patientuppföljningsfilerna för helst alla (eller om detta inte är möjligt, slumpmässigt utvalda hälften) av deltagarna som samlats på varje center med data i databasen. Den acceptabla felfrekvensen är noll för det primära utfallsmåttet och mindre än 5 % för andra variabler. I alla kontroller, när avvikelsen mellan de ursprungliga formulären och databasen i ett center överstiger 5 %, kommer centrets originalposter att jämföras med alla poster från det centret i databasen och datarensning kommer att utföras. För att minimera datainmatningsfel och utelämnanden kommer obligatoriska fält som ska fyllas i det elektroniska datainsamlingsformuläret att fastställas och formuläret kommer inte att sparas i systemet utan att fylla i dessa fält; på samma sätt tillåter inte programvaran att ange ett annat värde än de förväntade värdena för varje parameter.

6. STATISTISK UTVÄRDERING 6.1. Beräkning av provstorlek Med tanke på att frekvensen av metafas-2 oocyter som erhålls per aspirerad follikel under OPU i vår klinik är 57 %, beräkningar baserade på hypotesen att en absolut 10 % ökning av denna frekvens kommer att uppnås med den intervention som ska prövas, avslöjades att totalt 770 patienter skulle randomiseras med 80 % effekt och 5 % alfafelnivå. Om man antar att cirka 10 % av patienterna skulle hoppa av studien under uppföljningen, skulle 850 patienter randomiseras. Sex centra kommer att delta i studien och det är tänkt att detta antal ska nås inom 1 år med det förväntade studietempot.

I de två första interimsanalyserna kan denna provstorlek revideras i enlighet med de effektdata som hittills erhållits i studien, förutsatt att samma alfafel och statistiska effektnivåer bibehålls.

6.2. Hantering av saknade data Alla ansträngningar kommer att göras för att samla in all planerad data i sin helhet. Ändå kommer patienter med saknade data inte att uteslutas från analyserna, utan inkluderas i intention-to-treat-analysen. Med tanke på att vissa patienter kanske inte slutför studieprotokollet eller kan avbryta sin relation före slutet av uppföljningsperioden, kommer något fler patienter än den beräknade provstorleken att inkluderas i studien. När det finns patienter med saknade utfallsmåttsdata kommer känslighetsanalys att utföras för att beräkna hur resultaten kan förändras under olika scenarier.

6.3. Statistisk analysplan Eftersom utvärderingen av resultaten i första hand kommer att utföras enligt intention-to-treat-principen, innebär ett avhopp från uppföljningen inte att man hoppar av studien. Tiden mellan tidpunkten för administrering av läkemedlet som används för oocytmognad och OPU kommer att registreras som inte inträffat i enlighet med den grupp som patienten randomiserades till. Trettio minuter före och efter målet (36 timmar ± 30 minuter eller 38 timmar ± 30 minuter) kommer att anses ligga inom protokollet.

Å andra sidan, om tiden mellan läkemedelsadministrering-OPU av någon anledning inte överensstämmer med det protokoll som patienten tilldelades enligt ovanstående kriterier, kommer patienten inte att uteslutas från studien; den aktuella tiden kommer att registreras i timmar och minuter och inkluderas i den analys per protokoll som ska utföras enligt denna tid. Analys per protokoll kommer att utföras enligt en timmes tidsintervall.

I allmänhet kommer jämförelser av kontinuerliga variabler mellan grupper att göras med t-test eller Mann-Whitney U-test enligt fördelningsegenskaperna för varje variabel, och jämförelser av kategoriska variabler kommer att göras med chi-kvadrat och dess derivator.

Värdena för kontinuerliga variabler i grupper kommer att sammanfattas med lämpliga mått på central aggregering och spridning, medan värdena för kategoriska variabler kommer att uttryckas i absoluta värden och procentsatser.

Multivariabel regressionsanalys kommer att utföras för effekten av trigger-OPU-tid, kvinnlig ålder, antal mikroinjicerade metafas-2 oocyter, totalt antal embryon som överförts vid kumulativ levande födsel.

6.3.1. Interimsanalyser

Data för de primära och sekundära utfallsmåtten kommer att utvärderas med 6 månaders intervall under hela studieperioden. Peto-Haybittle-stoppregeln kommer att användas i interimsanalyserna och ett p < 0,01 för jämförelsen av det primära utfallsmåttet kommer att krävas för att avbryta studien tidigt. Den första interimsanalysen är planerad att utföras när de första 80 patienterna är inskrivna eller 3 månader senare, beroende på vad som inträffar först.

7. SÄKERHET, BIVERKNINGAR OCH RISKER Deltagarna kommer att informeras om riskerna med behandlingen och förväntan på framgång genom att tillhandahålla ett formulär för informerat samtycke för studien och ett ART-formulär för informerat samtycke.

Det övergripande förloppet av studien kommer att övervakas med regelbundna intervall av en data- och säkerhetsövervakningsnämnd, inklusive graden av patientinskrivning, överensstämmelse med studieprotokollet och de ackumulerade resultaten. Denna säkerhetsnämnd kan rekommendera att studien stoppas tidigt.

Studieprocedurer är standard ART-praxis och inga farmaceutiska medel eller medicinsk utrustning kommer att användas utanför rutinmässig praxis. Förutom de risker som är förknippade med själva ART förväntas ingen ytterligare medicinsk risk eller ekonomisk börda vara förknippad med studien.

Allvarlig biverkning (SAE) definieras som en händelse som orsakar dödsfall, hotar livet, kräver sjukhusvistelse eller förlänger sjukhusvistelsens varaktighet eller orsakar permanent/betydande funktionsnedsättning/handikapp. En av dessa förväntas inte inträffa.

En misstänkt oväntad allvarlig biverkning (SUSAR) definieras som både en oväntad och allvarlig biverkning.

SAE och SUSAR kommer att registreras och rapporteras med hjälp av SAE-formulär. Om en SUSAR inträffar kommer formuläret att fyllas i omedelbart av forskaren och Koç Universitys etiska kommitté och ordföranden för data- och säkerhetsövervakningsnämnden kommer att informeras omedelbart. Hälsoministeriet informeras inom 7 dagar om händelsen är livshotande och inom 15 dagar om händelsen inte är livshotande.