Resultados de intervalos de 36 frente a 38 horas desde el desencadenante de la ovulación hasta la recogida de ovocitos: un ensayo controlado aleatorio multicéntrico

1.0 POBLACIÓN DEL ESTUDIO Y SELECCIÓN DE PACIENTES Se invitará a las mujeres que se someten a un tratamiento de TAR en los centros participantes a inscribirse en el estudio. Cada paciente podrá participar una sola vez con un único ciclo de recogida de ovocitos (OPU) y los embriones obtenidos de este ciclo. Los detalles de los criterios de inclusión y exclusión se describen en la sección "Elegibilidad".

2.0 MÉTODO DE ALEATORIZACIÓN Y OCULTACIÓN DE LA ASIGNACIÓN Las parejas que cumplan con los criterios del estudio serán informadas sobre el estudio cuando comiencen el tratamiento y se les dará tiempo para decidir. El día de la administración del desencadenante de la ovulación, la enfermera a cargo inscribirá y asignará aleatoriamente a uno de los grupos de estudio (36 o 38 horas) a las pacientes que den su consentimiento informado por escrito. La enfermera le indicará al paciente el tiempo de administración. La información de aleatorización no se compartirá con los médicos, el equipo de laboratorio u otros empleados de la clínica durante todo el estudio. También se le pedirá al paciente que no comparta esta información con nadie del personal.

La aleatorización se realizará en línea en tiempo real por una empresa externa profesional cuyos servicios cumplan con las pautas regulatorias internacionales. La secuencia de aleatorización se estratificará por centro de tratamiento, grupo de edad femenino (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), día previsto de transferencia de embriones (día 3 y día 5) y plan para utilizar pruebas genéticas de preimplantación para los embriones. Se crearán bloques aleatorios de tamaño variable (4, 6 u 8) para garantizar un número similar de pacientes entre los grupos de estudio en cada estrato durante y al final del estudio.

3.0. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO La intervención en este estudio es el tiempo entre el desencadenante de la ovulación y el procedimiento OPU. Por lo tanto, cada clínica aplicará sus propios tratamientos de rutina y tomará sus propias decisiones con respecto a los protocolos/medicamentos/materiales y/o procedimientos a utilizar.

3.1. Hiperestimulación ovárica controlada y activación de la maduración de los ovocitos Se puede aplicar uno de los tres protocolos para la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) según la preferencia del médico: protocolo antagonista, estimulación ovárica cebada con progestina o protocolo agonista.

Una vez que se toma la decisión de desencadenar la maduración de los ovocitos, la enfermera a cargo aleatorizará a la paciente.

3.2. Procedimiento de recolección de ovocitos (OPU) El día de la OPU, la enfermera a cargo confirmará y anotará la hora en que la paciente administró el medicamento. Luego registrará la hora de inicio de la OPU y evaluará el cumplimiento del protocolo. El tiempo de OPU se basará en la hora y el minuto en que se aspiró y registró el primer folículo.

Se registrará el número total de folículos mayores de 10 mm en la ecografía realizada antes de la OPU y la presencia de signos de ovulación prematura. La aguja y la solución que se utilizan habitualmente en la clínica se utilizarán para la OPU. Se aspirarán todos los folículos de más de diez milímetros de diámetro.

3.3. Fertilización, cultivo de embriones y transferencia de embriones Todos los ovocitos maduros obtenidos por OPU serán fertilizados mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Después de la fertilización, los ovocitos/embriones se cultivarán de acuerdo con los protocolos estándar del centro.

Los embriones se transferirán frescos o congelados-descongelados a discreción del médico. La preparación para las transferencias de embriones congelados y descongelados se realizará como un ciclo natural, natural modificado o artificial, nuevamente a discreción del médico.

Las transferencias de embriones se realizarán bajo la guía de ecografía transabdominal en la etapa de división o blastocisto (día 3 o día 5) según la preferencia del médico y el protocolo clínico. Se transferirán uno o dos embriones de acuerdo con las normas del Ministerio de Salud. El soporte de la fase lútea se brindará de acuerdo con el tratamiento de rutina de cada clínica.

4. EVALUACIÓN DE RESULTADOS Las medidas de resultado primarias y secundarias se describen en la sección ''Medidas de resultado''.

5. RECOPILACIÓN Y GESTIÓN DE DATOS 5.1. Recopilación de datos Los datos del estudio se ingresarán diariamente en el formulario de recopilación de datos electrónicos (EDC) del estudio. Los formularios EDC se completan en línea en tiempo real y los almacena una empresa externa profesional cuyos servicios cumplirán con las certificaciones de cumplimiento en todo el mundo, como FDA CFR Parte 11, GDPR (UE), ICH GCP (HIPAA, EE. UU.), ISO 27001 e ISO 9001 , y se alineará con GCP, HL7 FHIR y otras pautas regulatorias.

Cada trimestre, un miembro del equipo de estudio comparará la consistencia entre los datos ingresados ​​en los registros clínicos y el formulario EDC. De preferencia y si es factible, se compararán todos los archivos reales en el centro y el formulario EDC; si esto no es factible, una parte de los archivos (al menos el 50%) se seleccionará aleatoriamente y se comparará.

5.2. Período de recolección de datos Los resultados serán evaluados luego de que se haya completado la información del último paciente incluido. En este punto, todas las entradas en la base de datos se confirmarán como completas y solo entonces se descifrará el código de aleatorización y comenzará el proceso de análisis de datos.

5.3. Base de datos electrónica, ingreso de datos y control de calidad Se establecerá una base de datos electrónica para registrar los datos del estudio. Esta base de datos será mantenida por una organización externa capaz de cumplir con los estándares de seguridad, confidencialidad, respaldo y calidad que se definan. Los datos del estudio serán ingresados ​​diariamente en el formulario EDC del estudio por los coordinadores autorizados del estudio y la base de datos será actualizada y respaldada en tiempo real. Solo las personas autorizadas tendrán acceso a la base de datos, y cada persona estará autorizada a ver, ver/escribir o ver/escribir/modificar datos según su rol. La modificación o eliminación de datos requerirá la aprobación de al menos dos personas autorizadas, y estos cambios serán rastreados y justificados.

El control de calidad se realizará trimestralmente durante el período de estudio. En cada período, se compararán los expedientes originales de seguimiento de pacientes de preferiblemente todos (o si esto no es factible, la mitad seleccionados aleatoriamente) de los participantes acumulados en cada centro con los datos de la base de datos. La tasa de error aceptable es cero para la medida de resultado primaria y menos del 5% para otras variables. En cualquier control, cuando la discrepancia entre los formularios originales y la base de datos en un centro supere el 5%, se compararán los registros originales de ese centro con todas las entradas de ese centro en la base de datos y se realizará una depuración de datos. Con el fin de minimizar los errores y omisiones en el ingreso de datos, se determinarán los campos obligatorios a completar en el formulario electrónico de recolección de datos y el formulario no se guardará en el sistema sin completar estos campos; del mismo modo, el software no permitirá ingresar un valor diferente a los valores esperados para cada parámetro.

6. EVALUACIÓN ESTADÍSTICA 6.1. Cálculo del tamaño de la muestra Considerando que la tasa de ovocitos en metafase-2 obtenidos por folículo aspirado durante la OPU en nuestra clínica es del 57%, cálculos basados ​​en la hipótesis de que con la intervención a ensayar se logrará un aumento absoluto de esta tasa del 10%, es se reveló que se debe aleatorizar un total de 770 pacientes con una potencia del 80 % y un nivel de error alfa del 5 %. Suponiendo que aproximadamente el 10 % de los pacientes abandonarían el estudio durante el seguimiento, se asignarían al azar 850 pacientes. Seis centros participarán en el estudio y se piensa que este número se alcanzará en 1 año con el ritmo de estudio previsto.

En los dos primeros análisis intermedios, este tamaño de muestra puede revisarse de acuerdo con los datos de eficacia obtenidos en el estudio hasta el momento, siempre que se mantengan las mismas tasas de error alfa y potencia estadística.

6.2. Manejo de datos faltantes Se hará todo lo posible para recopilar todos los datos planificados en su totalidad. No obstante, los pacientes con datos faltantes no se excluirán de los análisis, pero se incluirán en el análisis por intención de tratar. Teniendo en cuenta que algunos pacientes pueden no completar el protocolo del estudio o pueden interrumpir su relación antes del final del período de seguimiento, se incluirán en el estudio un poco más de pacientes que el tamaño de muestra calculado. Cuando haya pacientes a los que les falten datos de medidas de resultado, se realizará un análisis de sensibilidad para calcular cómo pueden cambiar los resultados en diferentes escenarios.

6.3. Plan de Análisis Estadístico Dado que la evaluación de los resultados se realizará principalmente según el principio de intención de tratar, la deserción del seguimiento no supondrá la deserción del estudio. Se registrará como no ocurrido el tiempo entre el momento de la administración del fármaco utilizado para la maduración del ovocito y la UPO de acuerdo con el grupo al que se aleatorizó a la paciente. Treinta minutos antes y después del objetivo (36 horas ± 30 minutos o 38 horas ± 30 minutos) se considerarán dentro del protocolo.

Por otro lado, si por cualquier motivo, el tiempo entre la administración del medicamento y la OPU no cumple con el protocolo al que se asignó al paciente de acuerdo con los criterios anteriores, el paciente no será excluido del estudio; el tiempo en cuestión se registrará en horas y minutos y se incluirá en el análisis por protocolo que se realizará de acuerdo con este tiempo. El análisis por protocolo se realizará de acuerdo con intervalos de tiempo de una hora.

En general, las comparaciones de variables continuas entre grupos se realizarán mediante t-test o prueba U de Mann-Whitney según las características de distribución de cada variable, y las comparaciones de variables categóricas se realizarán mediante chi-cuadrado y sus derivadas.

Los valores de las variables continuas en grupos se resumirán con medidas adecuadas de agregación central y dispersión, mientras que los valores de las variables categóricas se expresarán en valores absolutos y porcentajes.

Se realizará un análisis de regresión multivariable para el efecto del tiempo desencadenante-OPU, la edad de la hembra, el número de ovocitos en metafase 2 microinyectados, el número total de embriones transferidos en el nacimiento vivo acumulado.

6.3.1. Análisis provisionales

Los datos de las medidas de resultado primarias y secundarias se evaluarán en intervalos de 6 meses durante el período de estudio. La regla de interrupción de Peto-Haybittle se utilizará en los análisis intermedios y se requerirá una p < 0,01 para la comparación de la medida de resultado primaria para detener el estudio antes de tiempo. Está previsto que el primer análisis intermedio se realice cuando se inscriban los primeros 80 pacientes o 3 meses después, lo que ocurra primero.

7. SEGURIDAD, EFECTOS ADVERSOS Y RIESGOS Se informará a los participantes sobre los riesgos del tratamiento y la expectativa de éxito proporcionando un formulario de consentimiento informado para el estudio y un formulario de consentimiento informado de ART.

El curso general del estudio será monitoreado a intervalos regulares por una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad, incluida la tasa de inscripción de pacientes, el cumplimiento del protocolo del estudio y los resultados acumulados. Esta junta de seguridad puede recomendar que el estudio se detenga antes de tiempo.

Los procedimientos del estudio son prácticas estándar de ART y no se utilizarán agentes farmacéuticos o dispositivos médicos fuera de la práctica habitual. Además de los riesgos asociados con el TAR en sí mismo, no se espera que el estudio presente ningún riesgo médico o carga financiera adicional.

El evento adverso grave (SAE) se define como un evento que causa la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o prolonga la duración de la hospitalización, o causa incapacidad/discapacidad permanente/significativa. Uno de estos no se espera que ocurra.

Una sospecha de reacción adversa grave inesperada (SUSAR) se define como un evento adverso inesperado y grave.

Los SAE y SUSAR se registrarán y notificarán mediante formularios SAE. Si ocurre un SUSAR, el investigador completará el formulario de inmediato y el Comité de Ética de la Universidad de Koç y el Presidente de la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad serán informados de inmediato. Se informará al Ministerio de Salud dentro de los 7 días si el evento pone en peligro la vida y dentro de los 15 días si el evento no pone en peligro la vida.