Resultados de intervalos de 36 x 38 horas desde o gatilho da ovulação até a coleta do oócito: um estudo controlado randomizado multicêntrico

1.0 POPULAÇÃO DO ESTUDO E SELEÇÃO DE PACIENTES As mulheres em tratamento ARV nos centros participantes serão convidadas a participar do estudo. Cada paciente poderá participar apenas uma vez com um único ciclo de captação de oócitos (OPU) e embriões obtidos a partir deste ciclo. Os detalhes dos critérios de inclusão e exclusão estão descritos na seção ''Elegibilidade''.

2.0 MÉTODO DE RANDOMIZAÇÃO E OCULTO DE ATRIBUIÇÃO Os casais que preencherem os critérios do estudo serão informados sobre o estudo quando iniciarem o tratamento e terão tempo para decidir. No dia da administração do gatilho da ovulação, as pacientes que derem consentimento informado por escrito serão inscritas e randomizadas para um dos grupos de estudo (36 ou 38 horas) pela enfermeira responsável. O paciente será instruído sobre o horário de administração pela enfermeira. As informações de randomização não serão compartilhadas com médicos, equipe de laboratório ou outros funcionários da clínica durante o estudo. O paciente também será solicitado a não compartilhar essas informações com ninguém da equipe.

A randomização será realizada online em tempo real por uma empresa terceirizada profissional cujos serviços atendem às diretrizes regulatórias internacionais. A sequência de randomização será estratificada por centro de tratamento, faixa etária feminina (18-27, 28-34, 35-37, 38-40, 41-42), dia previsto para transferência de embriões (dia 3 e dia 5) e plano para utilizar testes genéticos pré-implantação para os embriões. Blocos randomizados de tamanhos variados (4,6 ou 8) serão criados para garantir um número semelhante de pacientes entre os grupos de estudo em cada estrato durante e ao final do estudo.

3.0. PROTOCOLOS DE TRATAMENTO A intervenção neste estudo é o tempo entre o desencadeamento da ovulação e o procedimento de OPU. Portanto, cada clínica aplicará seus próprios tratamentos de rotina e fará suas próprias escolhas quanto aos protocolos/medicamentos/materiais e/ou procedimentos a serem utilizados.

3.1. Hiperestimulação ovariana controlada e desencadeamento da maturação oocitária Um dos três protocolos para hiperestimulação ovariana controlada (COH) pode ser aplicado de acordo com a preferência do médico: protocolo antagonista, estimulação ovariana com progestina ou protocolo agonista.

Uma vez tomada a decisão de iniciar a maturação oocitária, a enfermeira responsável irá randomizar a paciente.

3.2. Procedimento de coleta de ovócitos (OPU) No dia da OPU, a enfermeira responsável confirmará e anotará o horário em que a paciente administrou a medicação. Ela então registrará o horário de início da OPU e avaliará a adesão ao protocolo. O tempo de OPU será baseado na hora e minuto em que o primeiro folículo foi aspirado e registrado.

Será registrado o número total de folículos maiores que 10 mm na ultrassonografia realizada antes da OPU e a presença de sinais de ovulação precoce. A agulha e solução utilizadas rotineiramente pelo ambulatório serão utilizadas para OPU. Todos os folículos maiores que dez milímetros de diâmetro serão aspirados.

3.3. Fertilização, Cultura de Embriões e Transferência de Embriões Todos os ovócitos maduros obtidos por OPU serão fertilizados por injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Após a fertilização, os oócitos/embriões serão cultivados de acordo com os protocolos padrão do centro.

O(s) embrião(ões) será(ão) transferido(s) fresco(s) ou descongelado(s) a critério do médico. A preparação para transferências de embriões congelados e descongelados será realizada como um ciclo natural, natural modificado ou artificial, novamente a critério do médico.

As transferências de embriões serão realizadas sob orientação de ultrassonografia transabdominal no estágio de clivagem ou blastocisto (dia 3 ou dia 5) de acordo com a preferência do clínico e protocolo clínico. Um ou dois embriões serão transferidos de acordo com as normas do Ministério da Saúde. O suporte da fase lútea será fornecido de acordo com o tratamento de rotina de cada clínica.

4. AVALIAÇÃO DOS RESULTADOS As medidas de resultados primários e secundários são descritas na seção “Medidas de resultados”.

5. COLETA E GERENCIAMENTO DE DADOS 5.1. Coleta de dados Os dados do estudo serão inseridos diariamente no formulário eletrônico de coleta de dados (EDC) do estudo. Os formulários EDC são preenchidos on-line em tempo real e armazenados por uma empresa terceirizada profissional cujos serviços atenderão às certificações de conformidade em todo o mundo, como FDA CFR Parte 11, GDPR (UE), ICH GCP (HIPAA, EUA), ISO 27001 e ISO 9001 , e se alinhará com GCP, HL7 FHIR e outras diretrizes regulatórias.

A cada trimestre, um membro da equipe de estudo irá comparar a consistência entre os dados inseridos nos registros clínicos e o formulário EDC. Preferencialmente e se possível, todos os arquivos reais no centro e o formulário EDC serão comparados; se isso não for viável, uma parte dos arquivos (pelo menos 50%) será selecionada aleatoriamente e comparada.

5.2. Período de Coleta de Dados Os resultados serão avaliados após o preenchimento das informações do último paciente incluído. Neste ponto, todas as entradas no banco de dados serão confirmadas como completas e só então o código de randomização será quebrado e o processo de análise de dados será iniciado.

5.3. Banco de dados eletrônico, entrada de dados e controle de qualidade Um banco de dados eletrônico será estabelecido para registrar os dados do estudo. Esta base de dados será mantida por uma entidade externa capaz de cumprir os padrões de segurança, confidencialidade, backup e qualidade a definir. Os dados do estudo serão inseridos diariamente no formulário EDC do estudo por coordenadores de estudo autorizados e o banco de dados será atualizado e feito backup em tempo real. Somente pessoas autorizadas terão acesso ao banco de dados, e cada pessoa estará autorizada a ver, ver/escrever ou ver/escrever/modificar dados de acordo com sua função. A modificação ou exclusão de dados exigirá a aprovação de pelo menos duas pessoas autorizadas, e essas alterações serão rastreadas e justificadas.

O controle de qualidade será realizado trimestralmente durante o período do estudo. Em cada período, os arquivos originais de acompanhamento de pacientes de preferência todos (ou se isso não for possível, metade selecionada aleatoriamente) dos participantes acumulados em cada centro serão comparados com os dados no banco de dados. A taxa de erro aceitável é zero para a medida de resultado primário e menos de 5% para outras variáveis. Em qualquer controle, quando a discrepância entre os formulários originais e o banco de dados de um centro for superior a 5%, os registros originais desse centro serão comparados com todas as entradas daquele centro no banco de dados e a limpeza dos dados será realizada. Para minimizar erros e omissões de digitação, serão determinados os campos obrigatórios a serem preenchidos no formulário eletrônico de coleta de dados e o formulário não será salvo no sistema sem o preenchimento desses campos; da mesma forma, o software não permitirá inserir um valor diferente dos valores esperados para cada parâmetro.

6. AVALIAÇÃO ESTATÍSTICA 6.1. Cálculo do tamanho da amostra Considerando que a taxa de oócitos metafásicos 2 obtidos por folículo aspirado durante a OPU em nossa clínica é de 57%, cálculos baseados na hipótese de que um aumento absoluto de 10% nessa taxa será alcançado com a intervenção a ser tentada, foi revelado que um total de 770 pacientes deve ser randomizado com poder de 80% e nível de erro alfa de 5%. Assumindo que aproximadamente 10% dos pacientes abandonariam o estudo durante o acompanhamento, 850 pacientes seriam randomizados. Seis centros participarão do estudo e acredita-se que esse número será alcançado em 1 ano com o ritmo de estudo previsto.

Nas duas primeiras análises intermediárias, esse tamanho amostral pode ser revisado de acordo com os dados de eficácia obtidos no estudo até o momento, desde que sejam mantidos os mesmos erros alfa e taxas de poder estatístico.

6.2. Tratamento de dados ausentes Todo esforço será feito para coletar todos os dados planejados na íntegra. No entanto, os pacientes com dados ausentes não serão excluídos das análises, mas serão incluídos na análise de intenção de tratar. Considerando que alguns pacientes podem não concluir o protocolo do estudo ou podem interromper seu relacionamento antes do final do período de acompanhamento, um número ligeiramente maior de pacientes do que o tamanho amostral calculado será incluído no estudo. Quando houver pacientes com dados de medida de resultado ausentes, a análise de sensibilidade será realizada para calcular como os resultados podem mudar em diferentes cenários.

6.3. Plano de análise estatística Uma vez que a avaliação dos resultados será realizada principalmente de acordo com o princípio da intenção de tratar, o abandono do acompanhamento não significará abandono do estudo. O tempo entre o horário da administração da droga utilizada para maturação oocitária e a OPU será registrado como não ocorrendo de acordo com o grupo para o qual a paciente foi randomizada. Trinta minutos antes e depois da meta (36 horas ± 30 minutos ou 38 horas ± 30 minutos) serão considerados dentro do protocolo.

Por outro lado, se por qualquer motivo, o tempo entre a administração do medicamento-UPO não estiver de acordo com o protocolo ao qual o paciente foi designado de acordo com os critérios acima, o paciente não será excluído do estudo; o tempo em questão será registrado em horas e minutos e incluído na análise por protocolo a ser realizada de acordo com esse tempo. A análise por protocolo será realizada de acordo com intervalos de tempo de uma hora.

Em geral, as comparações de variáveis ​​contínuas entre os grupos serão feitas pelo teste t ou teste Mann-Whitney U de acordo com as características de distribuição de cada variável, e as comparações de variáveis ​​categóricas serão feitas pelo qui-quadrado e suas derivadas.

Os valores das variáveis ​​contínuas em grupos serão resumidos com medidas apropriadas de agregação central e dispersão, enquanto os valores das variáveis ​​categóricas serão expressos em valores absolutos e percentuais.

A análise de regressão multivariada será realizada para o efeito do tempo gatilho-OPU, idade da fêmea, número de oócitos metafásicos-2 microinjetados, número total de embriões transferidos em nascidos vivos cumulativos.

6.3.1. Análises Interinas

Os dados para as medidas de resultados primários e secundários serão avaliados em intervalos de 6 meses durante o período do estudo. A regra de parada de Peto-Haybittle será usada nas análises intermediárias e um p < 0,01 para a comparação de medidas de desfecho primário será necessário para interromper o estudo antecipadamente. A primeira análise interina está planejada para ser realizada quando os primeiros 80 pacientes forem inscritos ou 3 meses depois, o que ocorrer primeiro.

7. SEGURANÇA, EFEITOS ADVERSOS E RISCOS Os participantes serão informados sobre os riscos do tratamento e a expectativa de sucesso, fornecendo um formulário de consentimento informado para o estudo e um formulário de consentimento informado do ART.

O curso geral do estudo será monitorado em intervalos regulares por um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança, incluindo a taxa de inclusão de pacientes, conformidade com o protocolo do estudo e os resultados acumulados. Este conselho de segurança pode recomendar que o estudo seja interrompido antecipadamente.

Os procedimentos do estudo são práticas de ART padrão e nenhum agente farmacêutico ou dispositivo médico será usado fora da prática de rotina. Além dos riscos associados ao próprio ART, não se espera que nenhum risco médico adicional ou ônus financeiro esteja associado ao estudo.

Evento adverso grave (EAG) é definido como um evento que causa morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolonga a duração da hospitalização, ou causa incapacitação/incapacidade permanente/significativa. Não se espera que um deles ocorra.

Uma suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR) é definida como um evento adverso inesperado e grave.

SAEs e SUSARs serão registrados e relatados usando formulários SAE. Se ocorrer um SUSAR, o formulário será preenchido imediatamente pelo pesquisador e o Comitê de Ética da Universidade de Koç e o Presidente do Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança serão informados imediatamente. O Ministério da Saúde será informado dentro de 7 dias se o evento for fatal e dentro de 15 dias se o evento não for fatal.