Kuwait Adult Diabetes Epidemiological Multidisciplinary (KADEM) Program (KADEM)

Den hurtige stigning i fedme og de skadelige komplikationer forbundet hermed, især insulinresistens, type 2-diabetes (T2D), hypertension og kardiovaskulære lidelser, udgør en stor trussel mod folkesundheden. Epidemiologiske data fra landene i Den Arabiske Golf advarede om den høje forekomst af fedme og T2D 1-4. Ifølge International Diabetes Federation (IDF) rangerede Golfstater som Bahrain, Kuwait, Oman, Saudi-Arabien og De Forenede Arabiske Emirater blandt de 10 lande i verden med den højeste prævalens af T2D 2,4. Det er også kendt, at effekten af ​​fedme på risikoen for at udvikle disse lidelser varierer efter etnicitet 5, for eksempel har sydasiater en højere risiko for hypertension, T2D, kolesterolprofiler og hjerte-kar-sygdomme 6. I arabiske befolkninger er høj familiær aggregering af diabetes og relaterede lidelser blevet observeret. Befolkningen er præget af ægteskaber og stor familiestørrelse. Det store antal af T2DM genetiske loci, der er identificeret globalt til dato, blev afledt ved hjælp af ikke-relaterede emner som studiekohorter og forklarer kun en relativt lille del af observeret arvelighed (familiær clustering) af T2DM 7. Mulige forklaringer på den "manglende arvelighed" kan stamme fra rollen af sjældne varianter, kopiantalvarianter og mere komplekse omarrangementer, gen-miljø-interaktioner og epigenetik 8,9. Familiebaserede design tillader adskillelse af sjældne varianter i en stamtavle; flere kopier af sådanne sjældne varianter letter påvisningen af ​​deres virkninger. Familiebaserede undersøgelser kræver færre prøver end befolkningsbaserede undersøgelser og tilbyder fordele med hensyn til kvalitetskontrol, robusthed over for befolkningsstratificering og ensartethed i eksponeringen for miljøfaktorer (gen-miljø-interaktioner og epigenetik) eller afstamningsspecifikke sygdomme, der har pleiotrop effekt på diabetes. De giver også mulighed for at kombinere koblings- og associationsdata. Arabiske befolkninger, som ofte har en høj grad af slægtskab 10, tilbyder et stort potentiale for familiebaserede designs, da de viser familiær genklyngning for diabetes og metaboliske træk 11-13. Men bortset fra få undersøgelser, såsom "Oman Family Study" 14 og en undersøgelse af en udvidet familie fra UAE, er der ikke rapporteret nogen bemærkelsesværdig familiær undersøgelse for diabetesrisiko-loci for den arabiske befolkning. Begge de ovennævnte undersøgelser bekræftede veletablerede gen-loci, men det lykkedes ikke at identificere nogen nye "sjældne" varianter.

Parallelt med denne verdensomspændende stigning i fedme er stigningen i forekomsten og forekomsten af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD). Den globale udbredelse af NAFLD er omkring 24%, mens dens udbredelse i Mellemøsten er mere end 30% 15. I betragtning af den høje procentdel af fedme i et land som Kuwait, forventes udbredelsen af ​​NAFLD også at være meget højere. Hepatisk steatose er den underliggende manifestation af NAFLD og er klinisk defineret som et hepatisk triglyceridindhold, der overstiger 5 %. Selvom NAFLD blev betragtet som en godartet manifestation, er det i øjeblikket klart, at det er forbundet med udviklingen af ​​steatohepatitis, fibrose, cirrhose og i sidste ende udviklingen af ​​hepatocellulært karcinom 16.

Leverens lipidindhold reguleres af en indviklet ligevægt mellem lipidoptagelse og sekretion. De vigtigste kilder til leverlipider er fedtvævslipolyse (som er kilden til omkring 60% af leverens triglycerider), indtagelse af kosten og de novo lipogenese. På den anden side kan hepatisk lipidindhold reduceres ved lipidsekretion (primært VLDL-sekretion) og mitokondriel fedtsyreoxidation. Diæter med højt fedtindhold og glukose samt fedme og insulinresistens fører til øget tilstrømning af fedt til leveren og akkumulering af intracellulært triglycerid i levervæv og i sidste ende til udvikling af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH).

Kuwait og Golfregionen mangler store longitudinelle undersøgelser for at identificere risikofaktorer for udviklingen af ​​metabolisk dysfunktion, der fører til overgangen fra prædiabetes til diabetes. Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP) (RA-2010-004) blev designet til at udvikle et forskningsdatasæt, som tilbyder en fuldstændig karakterisering af den kuwaitiske befolkning og indeholder detaljerede kliniske, genetiske, immunologiske, fysiologiske, biokemiske og miljømæssige data, der kan tjene som en ressource til fremtidige forsknings- og forebyggelsesprogrammer til bekæmpelse af fedme, diabetes og metabolisk syndrom. En række artikler er blevet publiceret fra det originale tværsnitsstudie, der rapporterer data vedrørende den undersøgte befolkning, såsom forekomsten af ​​risikofaktorer for hjertekarsygdomme hos sydasiatiske udlændinge i Kuwait 17, sammenhængen mellem adipokiner og hsCRP og det metaboliske syndrom hos arabere som samt ghrelin og adiponectin hos arabere 18-20. Et andet papir så på vitamin D-niveauer i arabere og asiater 21. To yderligere undersøgelser udførte genom-dækkende genotypebestemmelse af studiekohorten, hvilket resulterede i artikler, der rapporterede genetiske risiko loci for metaboliske træk 22,23. En ottende artikel karakteriserer en ny biomarkør kaldet betatrophin, som viser, at betatropinniveauer i T2D var øget sammenlignet med ikke-diabetes deltagere. Betatrophin-niveauer viste signifikant stigning hos forsøgspersoner med længere varighed af T2D 24. En væsentlig begrænsning ved disse undersøgelser er det tværsnitsdesign, der ikke kunne understøtte sammenhænge mellem årsag og virkning.

I den aktuelle undersøgelse sigter efterforskerne på at lave en opfølgning på KDEP for at levere datasæt til at understøtte udviklingen af ​​evidensbaserede optimale forebyggelsesstrategier til kontrol og håndtering af fedme og dens komplikationer, herunder diabetes og hjerte-kar-sygdomme. Data indsamlet i KDEP-opfølgningsundersøgelsen vil også støtte politikker og beslutningstagere i at implementere omfattende sundhedsfremmeprogrammer for at kontrollere disse sygdomme på nationalt plan og for at fastslå deres hensigtsmæssighed og omkostningseffektivitet for hele befolkningen. Resultatet af denne indsats vil umiddelbart tjene som en database for genetiske og biokemiske risikofaktorer, ligesom det vil levere data, der kan bruges til potentielt at etablere risikoscoring baseret på regionale data, der er gældende for den arabiske befolkning og andre mennesker, der bor i Kuwait . Det vil også støtte bestræbelser på at implementere omfattende sundhedsfremmeprogrammer for at forebygge og håndtere disse sygdomme på nationalt plan. I betragtning af omfanget af den menneskelige og den økonomiske byrde af diabetes på den kuwaitiske befolkning, bør longitudinelle data fra KDEP-opfølgningsundersøgelsen bidrage til at reducere indvirkningen af ​​diabetes og relaterede metaboliske komplikationer på befolkningen samt at udvide den oprindelige kohorte. Det vil også fungere som en vejledning til at hjælpe sundhedspolitikker og beslutningstagere i deres planlægningsstrategier for tilpasning af passende forebyggende foranstaltninger.

Studiets begrundelse

Det primære formål med nærværende undersøgelse er at tilbagekalde alle 3970 ikke-diabetiske deltagere i KDEP såvel som andre højrisikopersoner og bestemme forekomsten af ​​prædiabetes og nyopstået T2DM ved hjælp af en 75-grams OGTT i henhold til ADA-kriterierne. efterforskerne vil også bestemme forekomsten af ​​mikrovaskulær (dvs. retinopati, nefropati og neuropati) og makrovaskulære komplikationer hos personer, der konverterede til T2DM, og dem med prædiabetes sammenlignet med NGT-personer. efterforskerne vil også udføre detaljeret biokemisk/molekylær oparbejdning for at identificere risikofaktorer forbundet med progression til prædiabetes/T2DM og forbundet med udviklingen af ​​vaskulære (mikro- og makrovaskulære) komplikationer.

efterforskerne vil også lave OGTT/Hyperglykæmi CLAMP (H-CLAMP) og Euglykæmisk Clamp for en undergruppe af (250) deltagere.

Mål

Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme forekomsten af ​​T2DM og dets komplikationer i den kuwaitiske befolkning. efterforskerne vil også identificere risikofaktorer forbundet med udviklingen af ​​T2DM og/eller dets vaskulære komplikationer. Derfor foreslår efterforskerne følgende SPECIFIKKE MÅL:

Specifikt mål 1: Bestem 4-7 års incidensraten af ​​T2DM i KDEP-kohorte i henhold til ADA-kriterierne.

Specifikt mål 2: Bestem forekomsten af ​​mikrovaskulære (retinopati, nefropati og neuropati) og makrovaskulære diabetiske komplikationer hos personer med prædiabetes og nyopstået diabetes i KDEP-kohorte.

Specifikt mål 3: Identificere metaboliske/biokemiske/molekylære faktorer forbundet med udviklingen af ​​diabetes og dets vaskulære komplikationer i KDEP-kohorte.