Kuwejcki wielodyscyplinarny program epidemiologiczny dotyczący cukrzycy u dorosłych (KADEM). (KADEM)

Szybki wzrost otyłości i związanych z nią szkodliwych powikłań, zwłaszcza insulinooporności, cukrzycy typu 2 (T2D), nadciśnienia i chorób układu krążenia, stanowią główne zagrożenie dla zdrowia publicznego. Dane epidemiologiczne z krajów Zatoki Perskiej ostrzegają przed wysoką częstością występowania otyłości i T2D 1-4. Według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) państwa Zatoki Perskiej, takie jak Bahrajn, Kuwejt, Oman, Arabia Saudyjska i Zjednoczone Emiraty Arabskie, znajdują się wśród 10 krajów na świecie o najwyższej częstości występowania T2D 2,4. Wiadomo również, że wpływ otyłości na ryzyko rozwoju tych zaburzeń różni się w zależności od pochodzenia etnicznego 5, na przykład u mieszkańców Azji Południowej występuje większe ryzyko nadciśnienia, cukrzycy typu 2, profili cholesterolu i chorób układu krążenia 6. W populacjach arabskich zaobserwowano wysoką agregację rodzinną cukrzycy i zaburzeń z nią związanych. Populacja charakteryzuje się małżeństwami pokrewnymi i dużą liczebnością rodziny. Duża liczba loci genetycznych T2DM zidentyfikowanych do tej pory na całym świecie została uzyskana z wykorzystaniem niespokrewnionych osób jako kohort badania i wyjaśnia jedynie stosunkowo niewielką część obserwowanej odziedziczalności (grupowanie rodzinne) T2DM 7. Możliwe wyjaśnienia „brakującej odziedziczalności” mogą wynikać z roli rzadkich wariantów, wariantów liczby kopii i bardziej złożonych rearanżacji, interakcji gen-środowisko i epigenetyki 8,9. Projekty oparte na rodzinie pozwalają na segregację rzadkich wariantów w rodowodzie; liczne kopie tak rzadkich wariantów ułatwiają wykrycie ich skutków. Badania rodzinne wymagają mniejszej liczby próbek niż badania populacyjne i oferują korzyści w zakresie kontroli jakości, odporności na stratyfikację populacji i jednorodności ekspozycji na czynniki środowiskowe (interakcje gen-środowisko i epigenetyka) lub choroby specyficzne dla linii, które mają działanie plejotropowe na cukrzycę. Oferują także możliwość łączenia danych o powiązaniach i asocjacjach. Populacje arabskie, które często charakteryzują się wysokim wskaźnikiem pokrewieństwa 10, oferują duży potencjał w zakresie projektów opartych na rodzinie, ponieważ wykazują rodzinne skupienie genów odpowiedzialnych za cukrzycę i cechy metaboliczne 11-13. Jednakże poza kilkoma badaniami, takimi jak „Oman Family Study” 14 i badanie dotyczące dalszej rodziny ze Zjednoczonych Emiratów Arabskich, nie zgłoszono żadnego godnego uwagi badania rodzinnego dotyczącego loci ryzyka cukrzycy w populacji arabskiej. Obydwa wyżej wymienione badania potwierdziły dobrze ugruntowane loci genów, ale nie zidentyfikowały żadnych nowych „rzadkich” wariantów.

Równolegle do ogólnoświatowego wzrostu otyłości następuje wzrost częstości występowania i częstości występowania niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Globalna częstość występowania NAFLD wynosi około 24%, podczas gdy w regionie Bliskiego Wschodu wynosi ponad 30% 15. Biorąc pod uwagę wysoki odsetek otyłości w kraju takim jak Kuwejt, można się spodziewać, że częstość występowania NAFLD będzie również znacznie wyższa. Podstawowym objawem NAFLD jest stłuszczenie wątroby, które klinicznie definiuje się jako zawartość trójglicerydów w wątrobie przekraczającą 5%. Chociaż NAFLD uznawano za łagodny objaw, obecnie jest jasne, że wiąże się ono z rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby, zwłóknienia, marskości wątroby i ostatecznie z rozwojem raka wątrobowokomórkowego 16.

Zawartość lipidów w wątrobie jest regulowana przez skomplikowaną równowagę pomiędzy pobieraniem i wydzielaniem lipidów. Głównymi źródłami lipidów wątrobowych są lipoliza tkanki tłuszczowej (która jest źródłem około 60% trójglicerydów wątrobowych), spożycie z dietą i lipogeneza de novo. Z drugiej strony zawartość lipidów w wątrobie można zmniejszyć poprzez wydzielanie lipidów (głównie wydzielanie VLDL) i utlenianie mitochondrialnych kwasów tłuszczowych. Diety wysokotłuszczowe i glukozowe, a także otyłość i insulinooporność prowadzą do zwiększonego napływu tłuszczu do wątroby i gromadzenia się wewnątrzkomórkowych trójglicerydów w tkankach wątroby, a ostatecznie do rozwoju niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH).

W Kuwejcie i regionie Zatoki Perskiej brakuje dużych badań podłużnych identyfikujących czynniki ryzyka postępu dysfunkcji metabolicznych prowadzących do przejścia od stanu przedcukrzycowego do cukrzycy. Program epidemiologii cukrzycy w Kuwejcie (KDEP) (RA-2010-004) miał na celu opracowanie zbioru danych badawczych oferujących pełną charakterystykę populacji Kuwejtu i zawierających szczegółowe dane kliniczne, genetyczne, immunologiczne, fizjologiczne, biochemiczne i środowiskowe, które mogą służyć jako źródło informacji dla przyszłych programów badawczych i profilaktycznych mających na celu walkę z otyłością, cukrzycą i zespołem metabolicznym. Na podstawie oryginalnego badania przekrojowego opublikowano wiele artykułów przedstawiających dane dotyczące badanej populacji, takie jak częstość występowania czynników ryzyka chorób układu krążenia u emigrantów z Azji Południowej w Kuwejcie 17, związek między adipokinami i hsCRP oraz zespół metaboliczny u Arabów, jak a także grelinę i adiponektynę u Arabów w wieku 18–20 lat. W innym artykule analizowano poziom witaminy D u Arabów i Azjatów 21. W dwóch dodatkowych badaniach przeprowadzono genotypowanie całego genomu badanej kohorty, w wyniku czego powstały artykuły, w których opisano loci ryzyka genetycznego dla cech metabolicznych 22,23. Ósmy artykuł charakteryzuje nowy biomarker zwany betatrofiną i wykazuje, że poziom betatrofiny w T2D jest podwyższony w porównaniu z uczestnikami bez cukrzycy. Stężenie betatrofiny wykazywało znaczny wzrost u pacjentów z dłuższym czasem trwania T2D 24. Głównym ograniczeniem tych badań jest projekt przekrojowy, który nie pozwala na potwierdzenie związków między przyczyną a skutkiem.

W bieżącym badaniu badacze zamierzają kontynuować działania KDEP, aby zapewnić zbiory danych w celu wsparcia rozwoju opartych na dowodach optymalnych strategii zapobiegawczych w celu kontroli i leczenia otyłości i jej powikłań, w tym cukrzycy i chorób układu krążenia. Dane zebrane w badaniu KDEP Follow-up będą także wsparciem dla polityków i decydentów we wdrażaniu kompleksowych programów promocji zdrowia mających na celu kontrolę tych chorób na poziomie krajowym oraz ustalenie ich zasadności i opłacalności dla całej populacji. Wynik tych wysiłków natychmiast posłuży jako baza danych genetycznych i biochemicznych czynników ryzyka, a także dostarczy danych, które można wykorzystać do potencjalnego ustalenia punktacji ryzyka w oparciu o dane regionalne mające zastosowanie do populacji arabskiej i innych osób mieszkających w Kuwejcie . Będzie także wspierać wysiłki wdrażające kompleksowe programy promocji zdrowia mające na celu zapobieganie tym chorobom i zarządzanie nimi na poziomie krajowym. Biorąc pod uwagę skalę ludzkiego i ekonomicznego obciążenia cukrzycą dla populacji Kuwejtu, dane podłużne z badania kontrolnego KDEP powinny przyczynić się do ograniczenia wpływu cukrzycy i związanych z nią powikłań metabolicznych na populację, a także poszerzenia pierwotnej kohorty. Będzie także pełnić rolę przewodnika pomagającego decydentom i decydentom w zakresie planowania strategii dostosowywania odpowiednich środków zapobiegawczych.

Uzasadnienie badania

Głównym celem niniejszego badania jest przypomnienie wszystkich 3970 osób bez cukrzycy, które uczestniczyły w badaniu KDEP, a także innych osób z grupy wysokiego ryzyka oraz określenie częstości występowania stanu przedcukrzycowego i cukrzycy typu 2 o nowym początku przy użyciu 75-gramowego OGTT zgodnie z kryteriami ADA. badacze określą również częstość występowania chorób mikronaczyniowych (tj. retinopatia, nefropatia i neuropatia) oraz powikłania makronaczyniowe u pacjentów, którzy przeszli na T2DM i u osób ze stanem przedcukrzycowym w porównaniu z pacjentami z NGT. badacze przeprowadzą również szczegółowe badania biochemiczne/molekularne, aby zidentyfikować czynniki ryzyka związane z progresją do stanu przedcukrzycowego/T2DM i związane z rozwojem powikłań naczyniowych (mikro- i makronaczyniowych).

badacze wykonają również OGTT/CLAMP hiperglikemii (H-CLAMP) i klamrę euglikemiczną dla podzbioru (250) uczestników.

Cele

Podstawowym celem badania jest określenie częstości występowania T2DM i jej powikłań w populacji Kuwejtu. badacze zidentyfikują także czynniki ryzyka związane z rozwojem T2DM i/lub jej powikłań naczyniowych. Dlatego też badacze proponują następujące CELE SZCZEGÓŁOWE:

Cel szczegółowy 1: Określenie współczynnika zachorowalności na T2DM w kohorcie KDEP w ciągu 4–7 lat zgodnie z kryteriami ADA.

Cel szczegółowy 2: Określenie częstości występowania powikłań cukrzycowych o charakterze mikronaczyniowym (retinopatia, nefropatia i neuropatia) i makronaczyniowych u osób ze stanem przedcukrzycowym i cukrzycą o nowym początku w kohorcie KDEP.

Cel szczegółowy 3: Identyfikacja czynników metabolicznych/biochemicznych/molekularnych związanych z rozwojem cukrzycy i jej powikłań naczyniowych w kohorcie KDEP.