Kuwait voksendiabetes epidemiologisk tverrfaglig program (KADEM). (KADEM)

Den raske økningen av fedme og de skadelige komplikasjonene forbundet med det, spesielt insulinresistens, type 2 diabetes (T2D), hypertensjon og kardiovaskulære lidelser, representerer en stor trussel mot folkehelsen. Epidemiologiske data fra land i Persiabukta advarte om høy forekomst av fedme og T2D 1-4. I følge International Diabetes Federation (IDF) rangerte Gulfstater som Bahrain, Kuwait, Oman, Saudi-Arabia og De forente arabiske emirater blant de 10 landene i verden med høyest prevalens av T2D 2,4. Det er også kjent at effekten av fedme på risikoen for å utvikle disse lidelsene varierer etter etnisitet 5, for eksempel har sørasiater høyere risiko for hypertensjon, T2D, kolesterolprofiler og hjerte- og karsykdommer 6. I arabiske populasjoner er høy familiær aggregering av diabetes og relaterte lidelser observert. Befolkningen er preget av slektskap og stor familiestørrelse. Det store antallet genetiske T2DM-loki som er identifisert globalt til dags dato, ble avledet ved bruk av urelaterte emner som studiekohorter og forklarer bare en relativt liten andel av observert arvelighet (familiær clustering) av T2DM 7. Mulige forklaringer på den "manglende arvelighet" kan stamme fra rollen av sjeldne varianter, kopinummervarianter og mer komplekse omorganiseringer, gen-miljø-interaksjoner og epigenetikk 8,9. Familiebaserte design tillater segregering av sjeldne varianter i en stamtavle; flere kopier av slike sjeldne varianter gjør det lettere å oppdage effektene deres. Familiebaserte studier krever færre prøver enn populasjonsbaserte studier og gir fordeler når det gjelder kvalitetskontroll, robusthet mot populasjonsstratifisering og ensartet eksponering for miljøfaktorer (gen-miljø-interaksjoner og epigenetikk) eller avstamningsspesifikke sykdommer som har pleiotrop effekt på diabetes. De tilbyr også potensialet til å kombinere koblings- og assosiasjonsdata. Arabiske populasjoner, som ofte har en høy grad av slektskap 10, tilbyr et stort potensial for familiebaserte design da de viser familiær genklynger for diabetes og metabolske egenskaper 11-13. Men bortsett fra noen få studier, slik som "Oman Family Study" 14 og en studie på en utvidet familie fra UAE, er det ikke rapportert noen bemerkelsesverdig familiær studie for diabetesrisikoloki for den arabiske befolkningen. Begge de ovennevnte studiene bekreftet veletablerte gen-loci, men klarte ikke å identifisere noen nye "sjeldne" varianter.

Parallelt med denne verdensomspennende økningen i fedme er økningen i forekomsten og prevalensen av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD). Den globale prevalensen av NAFLD er omtrent 24 %, mens prevalensen i Midtøsten-regionen er mer enn 30 % 15. Gitt den høye prosentandelen av fedme i et land som Kuwait, vil forekomsten av NAFLD forventes å være mye høyere også. Hepatisk steatose er den underliggende manifestasjonen av NAFLD og er klinisk definert som et hepatisk triglyseridinnhold som overstiger 5 %. Selv om NAFLD ble ansett som en godartet manifestasjon, er det foreløpig klart at det er knyttet til utviklingen av steatohepatitt, fibrose, skrumplever og til slutt utviklingen av hepatocellulært karsinom 16.

Lipidinnholdet i leveren reguleres av en intrikat likevekt mellom lipidopptak og sekresjon. De viktigste kildene for leverlipider er fettvevslipolyse (som er kilden til ca. 60 % av leverens triglyserid), kostinntak og de novo lipogenese. På den annen side kan hepatisk lipidinnhold reduseres ved lipidsekresjon (primært VLDL-sekresjon) og mitokondriell fettsyreoksidasjon. Høyfett- og glukosedietter samt fedme og insulinresistens fører til økt tilstrømning av fett til leveren og akkumulering av intracellulært triglyserid i levervev og til slutt til utvikling av alkoholfri steatohepatitt (NASH).

Kuwait og Gulf-regionen mangler store longitudinelle studier for å identifisere risikofaktorer for progresjon av metabolsk dysfunksjon som fører til overgangen fra prediabetes til diabetes. Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP) (RA-2010-004) ble utviklet for å utvikle et forskningsdatasett som tilbyr en fullstendig karakterisering av den kuwaitiske befolkningen og inneholder detaljerte kliniske, genetiske, immunologiske, fysiologiske, biokjemiske og miljødata som kan tjene som en ressurs for fremtidige forsknings- og forebyggingsprogrammer for å bekjempe fedme, diabetes og metabolsk syndrom. En rekke artikler har blitt publisert fra den originale tverrsnittsstudien som rapporterer data angående den studerte populasjonen, som forekomsten av risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer hos utvandrere fra Sør-Asia i Kuwait 17, assosiasjonen mellom adipokiner og hsCRP og metabolsk syndrom hos arabere som samt ghrelin og adiponectin hos arabere 18-20. En annen artikkel så på vitamin D-nivåer i arabere og asiater 21. To ytterligere studier utførte genomomfattende genotyping av studiekohorten, noe som resulterte i artikler som rapporterte genetiske risikosteder for metabolske egenskaper 22,23. En åttende artikkel karakteriserer en ny biomarkør kalt betatrophin, som viser at betatrofinnivåer i T2D ble økt sammenlignet med ikke-diabetikere. Betatrofinnivåer viste signifikant økning hos personer med lengre varighet av T2D 24. En stor begrensning ved disse studiene er tverrsnittsdesignet som ikke kunne støtte sammenhenger mellom årsak og virkning.

I den nåværende studien tar etterforskerne sikte på å følge opp KDEP for å gi datasett for å støtte utvikling av evidensbaserte optimale forebyggingsstrategier for kontroll og håndtering av fedme og dens komplikasjoner, inkludert diabetes og kardiovaskulær sykdom. Data samlet inn i KDEP-oppfølgingsstudien vil også støtte politikk og beslutningstakere i å implementere omfattende helsefremmende programmer for å kontrollere disse sykdommene på nasjonalt nivå og for å etablere deres hensiktsmessighet og kostnadseffektivitet for hele befolkningen. Resultatet av denne innsatsen vil umiddelbart tjene som en database for genetiske og biokjemiske risikofaktorer, i tillegg til at det vil gi data som kan brukes til å potensielt etablere risikoscoring basert på regionale data som gjelder for den arabiske befolkningen og andre mennesker som bor i Kuwait . Den vil også støtte innsats som implementerer omfattende helsefremmende programmer for å forebygge og håndtere disse sykdommene på nasjonalt nivå. Gitt omfanget av den menneskelige og den økonomiske byrden av diabetes på den kuwaitiske befolkningen, bør longitudinelle data fra KDEP-oppfølgingsstudien bidra til å redusere virkningen av diabetes og relaterte metabolske komplikasjoner på befolkningen, samt utvide den opprinnelige kohorten. Den vil også fungere som en veiledning for å hjelpe helsepolitikk og beslutningstakere i deres planleggingsstrategier for å tilpasse hensiktsmessige forebyggende tiltak.

Studiebegrunnelse

Hovedmålet med denne studien er å tilbakekalle alle 3970 ikke-diabetiske deltakere i KDEP så vel som andre høyrisikoindivider og bestemme forekomsten av prediabetes og nyoppstått T2DM ved å bruke en 75-grams OGTT i henhold til ADA-kriteriene. etterforskerne vil også bestemme forekomsten av mikrovaskulær (dvs. retinopati, nefropati og nevropati) og makrovaskulære komplikasjoner hos personer som konverterte til T2DM og de med prediabetes sammenlignet med NGT-personer. etterforskerne vil også utføre detaljert biokjemisk/molekylær opparbeidelse for å identifisere risikofaktorer assosiert med progresjon til prediabetes/T2DM og assosiert med utvikling av vaskulære (mikro- og makrovaskulære) komplikasjoner.

etterforskerne vil også gjøre OGTT/Hyperglykemi CLAMP (H-CLAMP) og Euglykemisk Clamp for en undergruppe av (250) deltakere.

Mål

Hovedmålet med studien er å bestemme forekomsten av T2DM og dens komplikasjoner i den kuwaitiske befolkningen. etterforskerne vil også identifisere risikofaktorer knyttet til utviklingen av T2DM og/eller dets vaskulære komplikasjoner. Derfor foreslår etterforskerne følgende SPESIFIKKE MÅL:

Spesifikt mål 1: Bestem 4-7 års insidensraten av T2DM i KDEP-kohorten i henhold til ADA-kriteriene.

Spesifikt mål 2: Bestem forekomsten av mikrovaskulære (retinopati, nefropati og nevropati) og makrovaskulære diabetiske komplikasjoner hos personer med prediabetes og nyoppstått diabetes i KDEP-kohorten.

Spesifikt mål 3: Identifisere metabolske/biokjemiske/molekylære faktorer assosiert med utviklingen av diabetes og dets vaskulære komplikasjoner i KDEP-kohorten.