Programma multidisciplinare epidemiologico del diabete adulto del Kuwait (KADEM). (KADEM)

Il rapido aumento dell’obesità e delle complicazioni dannose ad essa associate, in particolare la resistenza all’insulina, il diabete di tipo 2 (T2D), l’ipertensione e i disturbi cardiovascolari, rappresentano una grave minaccia per la salute pubblica. I dati epidemiologici provenienti dai paesi del Golfo Arabico mettono in guardia dall’elevata prevalenza di obesità e T2D 1-4. Secondo la International Diabetes Federation (IDF), gli Stati del Golfo come Bahrein, Kuwait, Oman, Arabia Saudita ed Emirati Arabi Uniti si classificano tra i 10 paesi al mondo con la più alta prevalenza di T2D 2,4. È anche noto che l’effetto dell’obesità sul rischio di sviluppare questi disturbi differisce in base all’etnia 5, ad esempio, gli asiatici del sud hanno un rischio più elevato di ipertensione, T2D, profili di colesterolo e malattie cardiovascolari 6. Nelle popolazioni arabe è stata osservata un'elevata aggregazione familiare del diabete e dei disturbi correlati. La popolazione è caratterizzata da matrimoni tra consanguinei e da famiglie numerose. Il gran numero di loci genetici del T2DM identificati a livello globale fino ad oggi sono stati derivati ​​utilizzando soggetti non imparentati come coorti di studio e spiega solo una percentuale relativamente piccola dell'ereditarietà osservata (clustering familiare) del T2DM 7. Possibili spiegazioni per l'"ereditabilità mancante" potrebbero derivare dal ruolo di varianti rare, varianti del numero di copie e riarrangiamenti più complessi, interazioni gene-ambiente ed epigenetica 8,9. I progetti basati sulla famiglia consentono la segregazione di varianti rare in un albero genealogico; copie multiple di tali rare varianti facilitano il rilevamento dei loro effetti. Gli studi basati sulla famiglia richiedono meno campioni rispetto agli studi basati sulla popolazione e offrono vantaggi in termini di controllo di qualità, robustezza alla stratificazione della popolazione e uniformità nell’esposizione a fattori ambientali (interazioni gene-ambiente ed epigenetica) o malattie specifiche del lignaggio che hanno effetto pleiotropico sul diabete. Offrono anche la possibilità di combinare dati di collegamento e associazione. Le popolazioni arabe, che spesso hanno un alto tasso di consanguineità 10, offrono un grande potenziale per progetti basati sulla famiglia poiché mostrano clustering genetico familiare per il diabete e tratti metabolici 11-13. Tuttavia, ad eccezione di pochi studi, come l'"Oman Family Study" 14 e uno studio su una famiglia allargata degli Emirati Arabi Uniti, non è stato riportato alcuno studio familiare degno di nota sui loci di rischio del diabete per la popolazione araba. Entrambi gli studi sopra menzionati hanno confermato loci genetici ben consolidati ma non sono riusciti a identificare alcuna nuova variante "rara".

Parallelamente a questo aumento mondiale dell’obesità c’è l’aumento dell’incidenza e della prevalenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD). La prevalenza globale della NAFLD è di circa il 24%, mentre nella regione del Medio Oriente è superiore al 30% 15. Considerata l’elevata percentuale di obesità in un paese come il Kuwait, ci si aspetterebbe che anche la prevalenza della NAFLD fosse molto più elevata. La steatosi epatica è la manifestazione alla base della NAFLD ed è clinicamente definita come un contenuto di trigliceridi epatici superiore al 5%. Anche se la NAFLD era considerata una manifestazione benigna, è attualmente chiaro che è collegata allo sviluppo di steatoepatite, fibrosi, cirrosi e infine allo sviluppo del carcinoma epatocellulare 16.

Il contenuto lipidico del fegato è regolato da un intricato equilibrio tra assorbimento e secrezione dei lipidi. Le principali fonti di lipidi epatici sono la lipolisi del tessuto adiposo (che è la fonte di circa il 60% dei trigliceridi epatici), l’apporto alimentare e la lipogenesi de novo. D’altra parte, il contenuto lipidico epatico può essere ridotto dalla secrezione lipidica (principalmente dalla secrezione di VLDL) e dall’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Le diete ad alto contenuto di grassi e glucosio, così come l’obesità e la resistenza all’insulina portano ad un aumento dell’afflusso di grassi nel fegato e all’accumulo di trigliceridi intracellulari nei tessuti epatici e, infine, allo sviluppo della steatoepatite non alcolica (NASH).

In Kuwait e nella regione del Golfo mancano ampi studi longitudinali per identificare i fattori di rischio per la progressione della disfunzione metabolica che porta alla transizione dal prediabete al diabete. Il Programma di epidemiologia del diabete del Kuwait (KDEP) (RA-2010-004) è stato progettato per sviluppare un set di dati di ricerca che offra una caratterizzazione completa della popolazione del Kuwait e contenga dati clinici, genetici, immunologici, fisiologici, biochimici e ambientali dettagliati che possano servire come una risorsa per futuri programmi di ricerca e prevenzione per combattere l’obesità, il diabete e la sindrome metabolica. Sono stati pubblicati numerosi articoli dallo studio trasversale originale che riportano dati riguardanti la popolazione studiata, come la prevalenza di fattori di rischio di malattie cardiovascolari negli espatriati dell'Asia meridionale in Kuwait 17, l'associazione tra adipochine e hsCRP e la sindrome metabolica negli arabi come così come la grelina e l'adiponectina negli arabi 18-20. Un altro studio ha esaminato i livelli di vitamina D negli arabi e negli asiatici 21. Due ulteriori studi hanno eseguito la genotipizzazione dell'intero genoma della coorte di studio, risultando in articoli che riportavano loci di rischio genetico per i tratti metabolici 22,23. Un ottavo articolo caratterizza un nuovo biomarcatore chiamato betatropina, dimostrando che i livelli di betatropina nel T2D erano aumentati rispetto ai partecipanti non diabetici. I livelli di betatropina hanno mostrato un aumento significativo nei soggetti con una durata più lunga del T2D 24. Una delle principali limitazioni di questi studi è il disegno trasversale che non può supportare le relazioni tra causa ed effetto.

Nel presente studio, i ricercatori mirano a dare un seguito al KDEP per fornire set di dati a supporto dello sviluppo di strategie di prevenzione ottimali basate sull’evidenza per il controllo e la gestione dell’obesità e delle sue complicanze, tra cui il diabete e le malattie cardiovascolari. I dati raccolti nello studio di follow-up KDEP supporteranno inoltre le politiche e i decisori nell’attuazione di programmi completi di promozione della salute per controllare queste malattie a livello nazionale e per stabilire la loro adeguatezza ed efficacia in termini di costi per l’intera popolazione. Il risultato di questo sforzo servirà immediatamente come database per i fattori di rischio genetici e biochimici e fornirà dati che possono essere utilizzati per stabilire potenzialmente un punteggio di rischio basato su dati regionali applicabili alla popolazione araba e ad altre persone che vivono in Kuwait. . Sosterrà inoltre gli sforzi volti ad attuare programmi globali di promozione della salute per prevenire e gestire queste malattie a livello nazionale. Data l’entità del peso umano ed economico del diabete sulla popolazione del Kuwait, i dati longitudinali dello studio di follow-up KDEP dovrebbero contribuire a ridurre l’impatto del diabete e delle relative complicanze metaboliche sulla popolazione, nonché ad espandere la coorte originale. Fungerà anche da guida per assistere la politica sanitaria e i decisori politici nelle loro strategie di pianificazione per adattare adeguate misure preventive.

Motivazione dello studio

Lo scopo principale del presente studio è richiamare tutti i 3970 partecipanti non diabetici al KDEP così come altri individui ad alto rischio e determinare l'incidenza del prediabete e del T2DM di nuova insorgenza utilizzando un OGTT da 75 grammi secondo i criteri ADA. gli investigatori determineranno anche l'incidenza di microvascolari (es. retinopatia, nefropatia e neuropatia) e complicanze macrovascolari nei soggetti convertiti al T2DM e in quelli con prediabete rispetto ai soggetti NGT. i ricercatori eseguiranno inoltre un dettagliato lavoro biochimico/molecolare per identificare i fattori di rischio associati alla progressione verso il prediabete/T2DM e associati allo sviluppo di complicanze vascolari (micro e macrovascolari).

gli investigatori eseguiranno anche OGTT/Iperglicemia CLAMP (H-CLAMP) e Euglucemic Clamp per un sottogruppo di (250) partecipanti.

Obiettivi

L'obiettivo primario dello studio è determinare l'incidenza del T2DM e delle sue complicanze nella popolazione del Kuwait. i ricercatori identificheranno inoltre i fattori di rischio associati allo sviluppo del T2DM e/o delle sue complicanze vascolari. Pertanto, i ricercatori propongono i seguenti OBIETTIVI SPECIFICI:

Obiettivo specifico 1: Determinare il tasso di incidenza del T2DM a 4-7 anni nella coorte KDEP secondo i criteri ADA.

Obiettivo specifico 2: Determinare il tasso di incidenza delle complicanze diabetiche microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovascolari nei soggetti con prediabete e diabete di nuova insorgenza nella coorte KDEP.

Obiettivo specifico 3: Identificare i fattori metabolici/biochimici/molecolari associati allo sviluppo del diabete e delle sue complicanze vascolari nella coorte KDEP.