Kuwait Adult Diabetes Epidemiological Multidisciplinary (KADEM) Programm (KADEM)

Die rasche Zunahme von Fettleibigkeit und die damit verbundenen schädlichen Komplikationen, insbesondere Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes (T2D), Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, stellen eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Epidemiologische Daten aus den Golfstaaten warnen vor der hohen Prävalenz von Fettleibigkeit und T2D 1-4. Nach Angaben der International Diabetes Federation (IDF) zählen Golfstaaten wie Bahrain, Kuwait, Oman, Saudi-Arabien und die Vereinigten Arabischen Emirate zu den zehn Ländern der Welt mit der höchsten Prävalenz von T2D 2,4. Es ist auch bekannt, dass die Auswirkung von Fettleibigkeit auf das Risiko, an diesen Erkrankungen zu erkranken, je nach ethnischer Zugehörigkeit unterschiedlich ist 5. Beispielsweise haben Südasiaten ein höheres Risiko für Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, Cholesterinprofile und Herz-Kreislauf-Erkrankungen 6. In arabischen Bevölkerungsgruppen wurde eine hohe familiäre Häufung von Diabetes und verwandten Erkrankungen beobachtet. Die Bevölkerung zeichnet sich durch blutsverwandte Ehen und eine große Familiengröße aus. Die große Anzahl der bisher weltweit identifizierten genetischen T2DM-Loci wurde unter Verwendung nicht verwandter Probanden als Studienkohorten abgeleitet und erklärt nur einen relativ kleinen Teil der beobachteten Erblichkeit (familiäre Häufung) von T2DM 7. Mögliche Erklärungen für die „fehlende Erblichkeit“ könnten aus der Rolle stammen von seltenen Varianten, Varianten der Kopienzahl und komplexeren Umlagerungen, Gen-Umwelt-Interaktionen und Epigenetik 8,9. Familienbasierte Designs ermöglichen die Trennung seltener Varianten in einem Stammbaum; Mehrere Kopien solch seltener Varianten erleichtern den Nachweis ihrer Auswirkungen. Familienbasierte Studien erfordern weniger Proben als bevölkerungsbasierte Studien und bieten Vorteile in Bezug auf Qualitätskontrolle, Robustheit gegenüber der Bevölkerungsschichtung und Einheitlichkeit bei der Exposition gegenüber Umweltfaktoren (Gen-Umwelt-Wechselwirkungen und Epigenetik) oder linienspezifischen Krankheiten mit pleiotroper Wirkung zum Thema Diabetes. Sie bieten auch die Möglichkeit, Verknüpfungs- und Assoziationsdaten zu kombinieren. Arabische Bevölkerungsgruppen, die häufig eine hohe Blutsverwandtschaftsrate aufweisen 10, bieten ein großes Potenzial für familienbasierte Designs, da sie familiäre Gencluster für Diabetes und Stoffwechselmerkmale aufweisen 11–13. Abgesehen von wenigen Studien, wie der „Oman Family Study“ 14 und einer Studie über eine Großfamilie aus den Vereinigten Arabischen Emiraten, wurde jedoch keine nennenswerte familiäre Studie zu Diabetes-Risikoorten für die arabische Bevölkerung gemeldet. Beide oben genannten Studien bestätigten gut etablierte Genorte, konnten jedoch keine neuen „seltenen“ Varianten identifizieren.

Parallel zu diesem weltweiten Anstieg der Fettleibigkeit nimmt die Inzidenz und Prävalenz der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) zu. Die weltweite Prävalenz von NAFLD liegt bei etwa 24 %, während die Prävalenz in der Region des Nahen Ostens bei mehr als 30 % liegt 15. Angesichts des hohen Prozentsatzes an Fettleibigkeit in einem Land wie Kuwait wäre zu erwarten, dass die Prävalenz von NAFLD ebenfalls viel höher ist. Lebersteatose ist die zugrunde liegende Manifestation von NAFLD und wird klinisch als ein Lebertriglyceridgehalt von mehr als 5 % definiert. Obwohl NAFLD als gutartige Manifestation angesehen wurde, ist derzeit klar, dass sie mit der Entwicklung von Steatohepatitis, Fibrose, Zirrhose und schließlich der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms verbunden ist 16.

Der Lipidgehalt der Leber wird durch ein komplexes Gleichgewicht zwischen Lipidaufnahme und -sekretion reguliert. Die Hauptquellen für Leberlipide sind die Fettgewebe-Lipolyse (aus der etwa 60 % der Lebertriglyceride stammen), die Nahrungsaufnahme und die De-novo-Lipogenese. Andererseits kann der Lipidgehalt in der Leber durch Lipidsekretion (hauptsächlich VLDL-Sekretion) und mitochondriale Fettsäureoxidation verringert werden. Fett- und glukosereiche Ernährung sowie Fettleibigkeit und Insulinresistenz führen zu einem erhöhten Fetteinstrom in die Leber und zur Anreicherung intrazellulärer Triglyceride im Lebergewebe und letztendlich zur Entwicklung einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH).

In Kuwait und der Golfregion fehlen umfangreiche Längsschnittstudien zur Identifizierung von Risikofaktoren für das Fortschreiten einer Stoffwechselstörung, die zum Übergang von Prädiabetes zu Diabetes führt. Das Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP) (RA-2010-004) wurde entwickelt, um einen Forschungsdatensatz zu entwickeln, der eine vollständige Charakterisierung der kuwaitischen Bevölkerung bietet und detaillierte klinische, genetische, immunologische, physiologische, biochemische und Umweltdaten enthält, die als dienen können eine Ressource für zukünftige Forschungs- und Präventionsprogramme zur Bekämpfung von Fettleibigkeit, Diabetes und metabolischem Syndrom. Aus der ursprünglichen Querschnittsstudie wurde eine Reihe von Artikeln veröffentlicht, die Daten über die untersuchte Bevölkerung enthalten, wie z. B. die Prävalenz von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei südasiatischen Expatriates in Kuwait 17, den Zusammenhang zwischen Adipokinen und hsCRP und das metabolische Syndrom bei Arabern sowie Ghrelin und Adiponektin bei Arabern 18-20. In einer anderen Arbeit wurde der Vitamin-D-Spiegel bei Arabern und Asiaten untersucht21. In zwei weiteren Studien wurde eine genomweite Genotypisierung der Studienkohorte durchgeführt, was zu Veröffentlichungen führte, in denen genetische Risikoorte für Stoffwechselmerkmale angegeben wurden 22,23. Ein achter Artikel charakterisiert einen neuartigen Biomarker namens Betatrophin und zeigt, dass der Betatrophinspiegel bei T2D im Vergleich zu nicht-diabetischen Teilnehmern erhöht war. Bei Probanden mit längerer Dauer von T2D 24 war ein signifikanter Anstieg der Betatrophinspiegel zu verzeichnen. Eine wesentliche Einschränkung dieser Studien ist das Querschnittsdesign, das Zusammenhänge zwischen Ursache und Wirkung nicht belegen konnte.

In der aktuellen Studie wollen die Forscher eine Nachverfolgung des KDEP durchführen, um Datensätze bereitzustellen, die die Entwicklung evidenzbasierter optimaler Präventionsstrategien zur Kontrolle und Behandlung von Fettleibigkeit und ihren Komplikationen, einschließlich Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unterstützen. Die im Rahmen der KDEP-Folgestudie gesammelten Daten werden auch Politik und Entscheidungsträger bei der Umsetzung umfassender Gesundheitsförderungsprogramme unterstützen, um diese Krankheiten auf nationaler Ebene zu kontrollieren und ihre Angemessenheit und Kostenwirksamkeit für die gesamte Bevölkerung festzustellen. Das Ergebnis dieser Bemühungen wird sofort als Datenbank für genetische und biochemische Risikofaktoren dienen und Daten liefern, die möglicherweise zur Erstellung einer Risikobewertung auf der Grundlage regionaler Daten verwendet werden können, die auf die arabische Bevölkerung und andere in Kuwait lebende Menschen anwendbar sind . Darüber hinaus werden Bemühungen zur Umsetzung umfassender Gesundheitsförderungsprogramme zur Prävention und Behandlung dieser Krankheiten auf nationaler Ebene unterstützt. Angesichts des Ausmaßes der menschlichen und wirtschaftlichen Belastung der kuwaitischen Bevölkerung durch Diabetes sollten Längsschnittdaten aus der KDEP-Folgestudie dazu beitragen, die Auswirkungen von Diabetes und damit verbundenen Stoffwechselkomplikationen auf die Bevölkerung zu verringern und die ursprüngliche Kohorte zu erweitern. Darüber hinaus wird es als Leitfaden für Gesundheitspolitiker und Entscheidungsträger bei der Planung von Strategien zur Anpassung geeigneter Präventionsmaßnahmen dienen.

Studienbegründung

Das Hauptziel der vorliegenden Studie besteht darin, alle 3970 nicht-diabetischen Teilnehmer an KDEP sowie andere Hochrisikopersonen zurückzurufen und die Inzidenz von Prädiabetes und neu auftretendem T2DM mithilfe eines 75-Gramm-OGTT gemäß den ADA-Kriterien zu bestimmen. Die Forscher werden auch die Inzidenz von mikrovaskulären (d. h. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) und makrovaskuläre Komplikationen bei Probanden, die zu T2DM konvertierten, und solchen mit Prädiabetes im Vergleich zu NGT-Probanden. Die Forscher werden außerdem detaillierte biochemische/molekulare Untersuchungen durchführen, um Risikofaktoren zu identifizieren, die mit dem Fortschreiten zu Prädiabetes/T2DM und mit der Entwicklung vaskulärer (mikro- und makrovaskulärer) Komplikationen verbunden sind.

Die Forscher werden auch OGTT/Hyperglykämie-CLAMP (H-CLAMP) und Euglykämische Klemme für eine Untergruppe von (250) Teilnehmern durchführen.

Ziele

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Inzidenz von T2DM und seinen Komplikationen in der kuwaitischen Bevölkerung zu bestimmen. Die Forscher werden auch Risikofaktoren identifizieren, die mit der Entwicklung von T2DM und/oder seinen vaskulären Komplikationen verbunden sind. Daher schlagen die Forscher die folgenden SPEZIFISCHEN ZIELE vor:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmen Sie die 4-7-Jahres-Inzidenzrate von T2DM in der KDEP-Kohorte gemäß den ADA-Kriterien.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmen Sie die Inzidenzrate mikrovaskulärer (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) und makrovaskulärer diabetischer Komplikationen bei Patienten mit Prädiabetes und neu aufgetretenem Diabetes in der KDEP-Kohorte.

Spezifisches Ziel 3: Identifizierung metabolischer/biochemischer/molekularer Faktoren, die mit der Entwicklung von Diabetes und seinen Gefäßkomplikationen in der KDEP-Kohorte verbunden sind.