Kuwait Adult Diabetes Epidemiological Multidisciplinary (KADEM) Program (KADEM)

Den snabba ökningen av fetma och de skadliga komplikationer som är förknippade med den, särskilt insulinresistens, typ 2-diabetes (T2D), högt blodtryck och kardiovaskulära sjukdomar, utgör ett stort hot mot folkhälsan. Epidemiologiska data från länder i Persiska viken varnade för den höga förekomsten av fetma och T2D 1-4. Enligt International Diabetes Federation (IDF) rankades Gulfstater som Bahrain, Kuwait, Oman, Saudiarabien och Förenade Arabemiraten bland de 10 länderna i världen med högst förekomst av T2D 2,4. Det är också känt att effekten av fetma på risken att utveckla dessa störningar skiljer sig åt efter etnicitet 5, till exempel har sydasiater en högre risk för högt blodtryck, T2D, kolesterolprofiler och hjärt-kärlsjukdom 6. I arabiska befolkningar har hög familjär aggregering av diabetes och relaterade störningar observerats. Befolkningen kännetecknas av släktskapsäktenskap och stor familjestorlek. Det stora antalet genetiska ställen för T2DM som hittills identifierats globalt härleddes med hjälp av icke-relaterade ämnen som studiekohorter och förklarar endast en relativt liten andel av observerad ärftlighet (familjeklustring) av T2DM 7. Möjliga förklaringar till den "saknade ärftligheten" kan härröra från rollen av sällsynta varianter, kopienummervarianter och mer komplexa omarrangemang, gen-miljö-interaktioner och epigenetik 8,9. Familjebaserad design tillåter segregering av sällsynta varianter i en stamtavla; flera kopior av sådana sällsynta varianter underlättar upptäckten av deras effekter. Familjebaserade studier kräver färre prover än populationsbaserade studier och erbjuder fördelar när det gäller kvalitetskontroll, robusthet mot befolkningsstratifiering och enhetlighet i exponering för miljöfaktorer (gen-miljöinteraktioner och epigenetik) eller härstamningsspecifika sjukdomar som har pleiotrop effekt på diabetes. De erbjuder också möjligheten att kombinera länknings- och associationsdata. Arabiska populationer, som ofta har en hög grad av släktskap 10, erbjuder en stor potential för familjebaserad design eftersom de visar familjär genkluster för diabetes och metaboliska egenskaper 11-13. Men förutom ett fåtal studier, såsom "Oman Family Study" 14 och en studie på en utökad familj från Förenade Arabemiraten, har ingen anmärkningsvärd familjestudie för diabetesriskloci rapporterats för den arabiska befolkningen. Båda de ovan nämnda studierna bekräftade väletablerade genloci men misslyckades med att identifiera några nya "sällsynta" varianter.

Parallellt med denna världsomspännande ökning av fetma är ökningen av förekomsten och prevalensen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD). Den globala prevalensen av NAFLD är cirka 24% medan dess prevalens i Mellanösternregionen är mer än 30% 15. Med tanke på den höga andelen fetma i ett land som Kuwait, skulle förekomsten av NAFLD förväntas vara mycket högre också. Hepatisk steatos är den underliggande manifestationen av NAFLD och definieras kliniskt som en levertriglyceridhalt som överstiger 5 %. Även om NAFLD ansågs vara en godartad manifestation, är det för närvarande tydligt att det är kopplat till utvecklingen av steatohepatit, fibros, cirros och så småningom utvecklingen av hepatocellulärt karcinom 16.

Fetthalten i levern regleras av en intrikat jämvikt mellan lipidupptag och utsöndring. De huvudsakliga källorna för leverlipider är fettvävnadslipolys (som är källan till cirka 60 % av levertriglycerider), intag av kosten och de novo lipogenes. Å andra sidan kan lipidhalten i levern minskas genom lipidsekretion (främst VLDL-sekretion) och mitokondriell fettsyraoxidation. Dieter med hög fetthalt och glukos samt fetma och insulinresistens leder till ökat inflöde av fett i levern och ackumulering av intracellulära triglycerider i levervävnader och i slutändan till utveckling av alkoholfri steatohepatit (NASH).

Kuwait och Gulfregionen saknar stora longitudinella studier för att identifiera riskfaktorer för utvecklingen av metabolisk dysfunktion som leder till övergången från prediabetes till diabetes. Kuwait Diabetes Epidemiology Program (KDEP) (RA-2010-004) utformades för att utveckla en forskningsdatauppsättning som erbjuder en fullständig karaktärisering av den kuwaitiska befolkningen och innehåller detaljerade kliniska, genetiska, immunologiska, fysiologiska, biokemiska och miljödata som kan fungera som en resurs för framtida forskning och förebyggande program för att bekämpa fetma, diabetes och metabola syndrom. Ett antal artiklar har publicerats från den ursprungliga tvärsnittsstudien som rapporterar data angående den studerade populationen, såsom förekomsten av riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar hos sydasiatiska utlandsstationerade i Kuwait 17, sambandet mellan adipokiner och hsCRP och det metabola syndromet hos araber som samt ghrelin och adiponectin hos araber 18-20. En annan artikel tittade på vitamin D-nivåer i araber och asiater 21. Två ytterligare studier utförde genomomfattande genotypning av studiekohorten, vilket resulterade i artiklar som rapporterade genetiska risklägen för metaboliska egenskaper 22,23. En åttonde artikel kännetecknar en ny biomarkör som kallas betatropin, som visar att betatrofinnivåerna i T2D ökade jämfört med icke-diabetesdeltagare. Betatrofinnivåer visade signifikant ökning hos patienter med längre varaktighet av T2D 24. En stor begränsning av dessa studier är tvärsnittsdesignen som inte kunde stödja sambanden mellan orsak och verkan.

I den aktuella studien siktar utredarna på att göra en uppföljning av KDEP för att tillhandahålla datauppsättningar för att stödja utvecklingen av evidensbaserade optimala förebyggande strategier för kontroll och hantering av fetma och dess komplikationer, inklusive diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Data som samlats in i KDEP:s uppföljningsstudie kommer också att stödja policy och beslutsfattare i genomförandet av omfattande hälsofrämjande program för att kontrollera dessa sjukdomar på nationell nivå och för att fastställa deras lämplighet och kostnadseffektivitet för hela befolkningen. Resultatet av denna ansträngning kommer omedelbart att fungera som en databas för genetiska och biokemiska riskfaktorer, och det kommer att tillhandahålla data som kan användas för att potentiellt fastställa riskpoäng baserat på regionala data som är tillämpliga på den arabiska befolkningen och andra människor som bor i Kuwait . Det kommer också att stödja insatser som genomför omfattande hälsofrämjande program för att förebygga och hantera dessa sjukdomar på nationell nivå. Med tanke på omfattningen av människan och den ekonomiska bördan av diabetes på den kuwaitiska befolkningen, bör longitudinella data från KDEP:s uppföljningsstudie bidra till att minska effekten av diabetes och relaterade metabola komplikationer på befolkningen samt att utöka den ursprungliga kohorten. Det kommer också att fungera som en vägledning för att hjälpa hälsopolitiker och beslutsfattare i deras planeringsstrategier för att anpassa lämpliga förebyggande åtgärder.

Studiens motivering

Det primära syftet med denna studie är att återkalla alla 3970 icke-diabetesdeltagare i KDEP såväl som andra högriskindivider och fastställa förekomsten av prediabetes och nystartad T2DM med hjälp av en 75-grams OGTT enligt ADA-kriterierna. utredarna kommer också att fastställa förekomsten av mikrovaskulära (dvs. retinopati, nefropati och neuropati) och makrovaskulära komplikationer hos patienter som övergick till T2DM och de med prediabetes jämfört med NGT-patienter. utredarna kommer också att utföra detaljerad biokemisk/molekylär upparbetning för att identifiera riskfaktorer associerade med progression till prediabetes/T2DM och associerade med utvecklingen av vaskulära (mikro- och makrovaskulära) komplikationer.

utredarna kommer också att göra OGTT/Hyperglykemi CLAMP (H-CLAMP) och Euglycemic Clamp för en undergrupp av (250) deltagare.

Mål

Det primära syftet med studien är att fastställa förekomsten av T2DM och dess komplikationer i den kuwaitiska befolkningen. utredarna kommer också att identifiera riskfaktorer associerade med utvecklingen av T2DM och/eller dess vaskulära komplikationer. Därför föreslår utredarna följande SPECIFIKA MÅL:

Specifikt mål 1: Bestäm 4-7 års incidensen av T2DM i KDEP-kohorten enligt ADA-kriterierna.

Specifikt mål 2: Bestäm incidensen av mikrovaskulära (retinopati, nefropati och neuropati) och makrovaskulära diabetiska komplikationer hos patienter med prediabetes och nystartad diabetes i KDEP-kohorten.

Specifikt mål 3: Identifiera metaboliska/biokemiska/molekylära faktorer associerade med utvecklingen av diabetes och dess vaskulära komplikationer i KDEP-kohorten.