Programa multidisciplinario epidemiológico de diabetes en adultos de Kuwait (KADEM) (KADEM)

El rápido aumento de la obesidad y las complicaciones perjudiciales asociadas a ella, en particular la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 (DT2), la hipertensión y los trastornos cardiovasculares, representan una importante amenaza para la salud pública. Los datos epidemiológicos de los países del Golfo Arábigo advirtieron sobre la alta prevalencia de obesidad y diabetes tipo 2 1-4. Según la Federación Internacional de Diabetes (FID), los Estados del Golfo como Bahréin, Kuwait, Omán, Arabia Saudita y los Emiratos Árabes Unidos se encuentran entre los 10 países del mundo con mayor prevalencia de diabetes tipo 2 2,4. También se sabe que el efecto de la obesidad sobre el riesgo de desarrollar estos trastornos difiere según el grupo étnico 5, por ejemplo, los asiáticos del sur tienen un mayor riesgo de hipertensión, diabetes tipo 2, perfiles de colesterol y enfermedades cardiovasculares 6. En las poblaciones árabes se ha observado una alta agregación familiar de diabetes y trastornos relacionados. La población se caracteriza por matrimonios consanguíneos y familias numerosas. El gran número de loci genéticos de DM2 identificados globalmente hasta la fecha se obtuvo utilizando sujetos no relacionados como cohortes de estudio y explica sólo una proporción relativamente pequeña de la heredabilidad observada (agrupación familiar) de DM2 7. Las posibles explicaciones para la "heredabilidad faltante" pueden originarse en el papel de variantes raras, variantes en el número de copias y reordenamientos más complejos, interacciones gen-ambiente y epigenética 8,9. Los diseños basados ​​en familias permiten la segregación de variantes raras en un pedigrí; múltiples copias de variantes tan raras facilitan la detección de sus efectos. Los estudios familiares requieren menos muestras que los estudios poblacionales y ofrecen ventajas en términos de control de calidad, solidez a la estratificación de la población y uniformidad en la exposición a factores ambientales (interacciones gen-ambiente y epigenética) o enfermedades específicas de linaje que tienen efecto pleiotrópico. sobre la diabetes. También ofrecen la posibilidad de combinar datos de vinculación y asociación. Las poblaciones árabes, que a menudo tienen una alta tasa de consanguinidad 10, ofrecen un gran potencial para diseños basados ​​en la familia, ya que muestran agrupaciones de genes familiares para la diabetes y rasgos metabólicos 11-13. Sin embargo, salvo unos pocos estudios, como el "Oman Family Study" 14 y un estudio sobre una familia extensa de los Emiratos Árabes Unidos, no se ha informado de ningún estudio familiar notable sobre los loci de riesgo de diabetes en la población árabe. Los dos estudios mencionados anteriormente confirmaron loci genéticos bien establecidos, pero no lograron identificar ninguna variante "rara" novedosa.

Paralelamente a este aumento mundial de la obesidad está el aumento de la incidencia y prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La prevalencia global de NAFLD es de aproximadamente el 24%, mientras que su prevalencia en la región de Medio Oriente es más del 30% 15. Dado el alto porcentaje de obesidad en un país como Kuwait, se esperaría que la prevalencia de NAFLD también fuera mucho mayor. La esteatosis hepática es la manifestación subyacente de NAFLD y se define clínicamente como un contenido de triglicéridos hepáticos que excede el 5%. Si bien la EHGNA era considerada una manifestación benigna, actualmente está claro que está vinculada al desarrollo de esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y eventualmente al desarrollo de carcinoma hepatocelular 16.

El contenido de lípidos del hígado está regulado por un intrincado equilibrio entre la absorción y secreción de lípidos. Las principales fuentes de lípidos hepáticos son la lipólisis del tejido adiposo (que es la fuente de aproximadamente el 60% de los triglicéridos hepáticos), la ingesta dietética y la lipogénesis de novo. Por otro lado, el contenido de lípidos hepáticos puede reducirse mediante la secreción de lípidos (principalmente secreción de VLDL) y la oxidación de ácidos grasos mitocondriales. Las dietas ricas en grasas y glucosa, así como la obesidad y la resistencia a la insulina, conducen a un aumento de la entrada de grasa al hígado y a la acumulación de triglicéridos intracelulares en los tejidos hepáticos y, en última instancia, al desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

Kuwait y la región del Golfo carecen de grandes estudios longitudinales para identificar los factores de riesgo de la progresión de la disfunción metabólica que conduce a la transición de la prediabetes a la diabetes. El Programa de Epidemiología de la Diabetes de Kuwait (KDEP) (RA-2010-004) fue diseñado para desarrollar un conjunto de datos de investigación que ofrezca una caracterización completa de la población kuwaití y contenga datos clínicos, genéticos, inmunológicos, fisiológicos, bioquímicos y ambientales detallados que puedan servir como un recurso para futuros programas de investigación y prevención para luchar contra la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico. Se han publicado varios artículos a partir del estudio transversal original que informa datos sobre la población estudiada, como la prevalencia de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en expatriados del sur de Asia en Kuwait 17, la asociación entre adipocinas y hsCRP y el síndrome metabólico en árabes. así como grelina y adiponectina en árabes de 18 a 20 años. Otro artículo analizó los niveles de vitamina D en árabes y asiáticos 21. Dos estudios adicionales realizaron el genotipado de todo el genoma de la cohorte de estudio, lo que dio como resultado artículos que informaron loci de riesgo genético para rasgos metabólicos 22,23. Un octavo artículo caracteriza un nuevo biomarcador llamado betatrofina y muestra que los niveles de betatrofina en la diabetes tipo 2 aumentaron en comparación con los participantes no diabéticos. Los niveles de betatrofina mostraron un aumento significativo en sujetos con diabetes tipo 2 de mayor duración 24. Una limitación importante de estos estudios es el diseño transversal que no pudo respaldar las relaciones entre causa y efecto.

En el estudio actual, los investigadores pretenden hacer un seguimiento del KDEP para proporcionar conjuntos de datos que respalden el desarrollo de estrategias de prevención óptimas basadas en evidencia para el control y tratamiento de la obesidad y sus complicaciones, incluidas la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Los datos recopilados en el estudio de seguimiento del KDEP también ayudarán a los responsables de políticas y decisiones a implementar programas integrales de promoción de la salud para controlar estas enfermedades a nivel nacional y establecer su idoneidad y rentabilidad para toda la población. El resultado de este esfuerzo servirá inmediatamente como una base de datos para factores de riesgo genéticos y bioquímicos, así como también proporcionará datos que pueden usarse para establecer potencialmente una puntuación de riesgo basada en datos regionales que sean aplicables a la población árabe y otras personas que viven en Kuwait. . También apoyará los esfuerzos que implementen programas integrales de promoción de la salud para prevenir y controlar estas enfermedades a nivel nacional. Dada la magnitud de la carga humana y económica de la diabetes en la población kuwaití, los datos longitudinales del estudio de seguimiento del KDEP deberían contribuir a reducir el impacto de la diabetes y las complicaciones metabólicas relacionadas en la población, así como a ampliar la cohorte original. También actuará como guía para ayudar a los responsables de políticas y decisiones de salud en sus estrategias de planificación para adaptar medidas preventivas apropiadas.

Justificación del estudio

El objetivo principal del presente estudio es recordar a los 3970 participantes no diabéticos en KDEP, así como a otros individuos de alto riesgo y determinar la incidencia de prediabetes y DM2 de nueva aparición utilizando una OGTT de 75 gramos según los criterios de la ADA. los investigadores también determinarán la incidencia de enfermedades microvasculares (es decir, retinopatía, nefropatía y neuropatía) y complicaciones macrovasculares en sujetos que se convirtieron a DM2 y aquellos con prediabetes en comparación con sujetos NGT. Los investigadores también realizarán estudios bioquímicos/moleculares detallados para identificar factores de riesgo asociados con la progresión a prediabetes/DM2 y asociados con el desarrollo de complicaciones vasculares (micro y macrovasculares).

los investigadores también realizarán OGTT / Hyperglucemia CLAMP (H-CLAMP) y Euglucemia Clamp para un subconjunto de (250) participantes.

Objetivos

El objetivo principal del estudio es determinar la incidencia de DM2 y sus complicaciones en la población kuwaití. Los investigadores también identificarán factores de riesgo asociados con el desarrollo de DM2 y/o sus complicaciones vasculares. Por tanto, los investigadores proponen los siguientes OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Objetivo específico 1: determinar la tasa de incidencia de DM2 a 4-7 años en la cohorte KDEP según los criterios de la ADA.

Objetivo específico 2: Determinar la tasa de incidencia de complicaciones diabéticas microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares en sujetos con prediabetes y diabetes de nueva aparición en la cohorte KDEP.

Objetivo específico 3: Identificar factores metabólicos/bioquímicos/moleculares asociados con el desarrollo de diabetes y sus complicaciones vasculares en la cohorte KDEP.