Programa Multidisciplinar Epidemiológico de Diabetes Adulto do Kuwait (KADEM) (KADEM)

O rápido aumento da obesidade e as complicações prejudiciais a ela associadas, particularmente a resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DT2), hipertensão e doenças cardiovasculares, representam uma grande ameaça à saúde pública. Dados epidemiológicos dos países do Golfo Pérsico alertaram para a elevada prevalência de obesidade e DM2 1-4. De acordo com a Federação Internacional de Diabetes (IDF), Estados do Golfo como Bahrein, Kuwait, Omã, Arábia Saudita e Emirados Árabes Unidos foram classificados entre os 10 países do mundo com maior prevalência de DM2 2,4. Sabe-se também que o efeito da obesidade no risco de desenvolver estas doenças difere consoante a etnia 5, por exemplo, os sul-asiáticos têm um risco mais elevado de hipertensão, DT2, perfis de colesterol e doenças cardiovasculares 6. Nas populações árabes, foi observada uma elevada agregação familiar de diabetes e doenças relacionadas. A população é caracterizada por casamentos consanguíneos e famílias numerosas. O grande número de loci genéticos de DM2 identificados globalmente até o momento foram derivados usando indivíduos não relacionados como coortes de estudo e explica apenas uma proporção relativamente pequena da herdabilidade observada (agrupamento familiar) de DM2 7. Possíveis explicações para a "herdabilidade ausente" podem originar-se do papel de variantes raras, variantes de número de cópias e rearranjos mais complexos, interações gene-ambiente e epigenética 8,9. Projetos baseados em família permitem a segregação de variantes raras em um pedigree; múltiplas cópias dessas variantes raras facilitam a detecção de seus efeitos. Estudos de base familiar requerem menos amostras do que estudos de base populacional e oferecem vantagens em termos de controle de qualidade, robustez à estratificação populacional e uniformidade na exposição a fatores ambientais (interações gene-ambiente e epigenética) ou doenças específicas de linhagem que têm efeito pleiotrópico sobre diabetes. Eles também oferecem o potencial de combinar dados de ligação e associação. As populações árabes, que muitas vezes apresentam uma elevada taxa de consanguinidade 10, oferecem um grande potencial para desenhos baseados em famílias, uma vez que mostram agrupamento de genes familiares para diabetes e características metabólicas 11-13. No entanto, com exceção de alguns estudos, como o "Oman Family Study" 14 e um estudo sobre uma família extensa dos Emirados Árabes Unidos, nenhum estudo familiar notável sobre loci de risco de diabetes foi relatado para a população árabe. Ambos os estudos acima mencionados confirmaram loci genéticos bem estabelecidos, mas não conseguiram identificar quaisquer novas variantes “raras”.

Paralelamente a este aumento mundial da obesidade está o aumento na incidência e prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). A prevalência global da DHGNA é de cerca de 24%, enquanto a sua prevalência na região do Médio Oriente é superior a 30% 15. Dada a elevada percentagem de obesidade num país como o Kuwait, seria de esperar que a prevalência da DHGNA também fosse muito mais elevada. A esteatose hepática é a manifestação subjacente da DHGNA e é clinicamente definida como um conteúdo de triglicerídeos hepáticos superior a 5%. Embora a DHGNA tenha sido considerada uma manifestação benigna, atualmente está claro que está ligada ao desenvolvimento de esteato-hepatite, fibrose, cirrose e, eventualmente, ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular 16.

O conteúdo lipídico do fígado é regulado por um intrincado equilíbrio entre a captação e a secreção lipídica. As principais fontes de lipídios hepáticos são a lipólise do tecido adiposo (que é a fonte de cerca de 60% dos triglicerídeos hepáticos), a ingestão alimentar e a lipogênese de novo. Por outro lado, o conteúdo lipídico hepático pode ser reduzido pela secreção lipídica (principalmente secreção de VLDL) e pela oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Dietas ricas em gordura e glicose, bem como obesidade e resistência à insulina levam ao aumento do influxo de gordura no fígado e ao acúmulo de triglicerídeos intracelulares nos tecidos hepáticos e, finalmente, ao desenvolvimento de esteatohepatite não alcoólica (NASH).

O Kuwait e a Região do Golfo carecem de grandes estudos longitudinais para identificar factores de risco para a progressão da disfunção metabólica que leva à transição da pré-diabetes para a diabetes. O Programa de Epidemiologia do Diabetes do Kuwait (KDEP) (RA-2010-004) foi projetado para desenvolver um conjunto de dados de pesquisa que oferece uma caracterização completa da população do Kuwait e contém dados clínicos, genéticos, imunológicos, fisiológicos, bioquímicos e ambientais detalhados que podem servir como um recurso para futuros programas de pesquisa e prevenção para lutar contra a obesidade, diabetes e síndrome metabólica. Vários artigos foram publicados a partir do estudo transversal original, relatando dados relativos à população estudada, como a prevalência de fatores de risco para doenças cardiovasculares em expatriados do Sul da Ásia no Kuwait 17, a associação entre adipocinas e hsCRP e a Síndrome Metabólica em Árabes como bem como grelina e adiponectina em árabes de 18 a 20 anos. Outro artigo analisou os níveis de vitamina D em árabes e asiáticos 21. Dois estudos adicionais realizaram a genotipagem genômica da coorte do estudo, resultando em artigos que relataram loci de risco genético para características metabólicas 22,23. Um oitavo artigo caracteriza um novo biomarcador chamado betatrofina, mostrando que os níveis de betatrofina no DM2 estavam aumentados em comparação com participantes não diabéticos. Os níveis de betatrofina mostraram aumento significativo em indivíduos com maior duração de DM2 24. Uma grande limitação desses estudos é o desenho transversal que não conseguiu apoiar relações entre causa e efeito.

No presente estudo, os investigadores pretendem fazer um acompanhamento do KDEP para fornecer conjuntos de dados para apoiar o desenvolvimento de estratégias de prevenção ideais baseadas em evidências para o controle e gestão da obesidade e suas complicações, incluindo diabetes e doenças cardiovasculares. Os dados recolhidos no estudo de acompanhamento do KDEP também apoiarão os políticos e os decisores na implementação de programas abrangentes de promoção da saúde para controlar estas doenças a nível nacional e para estabelecer a sua adequação e relação custo-eficácia para toda a população. O resultado deste esforço servirá imediatamente como uma base de dados para factores de risco genéticos e bioquímicos, bem como fornecerá dados que podem ser usados ​​para estabelecer potencialmente uma pontuação de risco com base em dados regionais que sejam aplicáveis ​​à população árabe e outras pessoas que vivem no Kuwait. . Apoiará também esforços que implementem programas abrangentes de promoção da saúde para prevenir e gerir estas doenças a nível nacional. Dada a magnitude do fardo humano e económico da diabetes na população do Kuwait, os dados longitudinais do estudo de acompanhamento KDEP devem contribuir para reduzir o impacto da diabetes e das complicações metabólicas relacionadas na população, bem como expandir a coorte original. Também servirá de guia para ajudar os decisores políticos e de saúde nas suas estratégias de planeamento para a adaptação de medidas preventivas adequadas.

Justificativa do Estudo

O objetivo principal do presente estudo é recordar todos os 3.970 participantes não diabéticos do KDEP, bem como outros indivíduos de alto risco e determinar a incidência de pré-diabetes e novo início de DM2 usando um OGTT de 75 gramas de acordo com os critérios da ADA. os investigadores também determinarão a incidência de microvasculares (ou seja, retinopatia, nefropatia e neuropatia) e complicações macrovasculares em indivíduos que se converteram em DM2 e aqueles com pré-diabetes em comparação com indivíduos com NGT. os investigadores também realizarão exames bioquímicos/moleculares detalhados para identificar fatores de risco associados à progressão para pré-diabetes/DM2 e associados ao desenvolvimento de complicações vasculares (micro e macrovasculares).

os investigadores também farão OGTT/CLAMP de hiperglicemia (H-CLAMP) e clamp euglicêmico para um subconjunto de (250) participantes.

Objetivos

O objetivo principal do estudo é determinar a incidência de DM2 e suas complicações na população do Kuwait. os investigadores também identificarão fatores de risco associados ao desenvolvimento de DM2 e/ou suas complicações vasculares. Portanto, os investigadores propõem os seguintes OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Objetivo específico 1: determinar a taxa de incidência de DM2 em 4-7 anos na coorte KDEP de acordo com os critérios da ADA.

Objetivo específico 2: determinar a taxa de incidência de complicações diabéticas microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares em indivíduos com pré-diabetes e diabetes de início recente na coorte KDEP.

Objetivo Específico 3: Identificar fatores metabólicos/bioquímicos/moleculares associados ao desenvolvimento de diabetes e suas complicações vasculares na coorte KDEP.