Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmovertrukne tabletter i forhold til Entresto 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

Titel A bioækvivalensundersøgelse af en randomiseret, åben, enkelt oral dosis, fuld replikeret crossover-design med fire-perioder, to-behandlinger og to-sekvenser af Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmovertrukne tabletter i forhold til Entresto 97 mg /103 mg filmovertrukne tabletter til raske thailandske frivillige under fastende tilstand.

Formål Det primære formål er at sammenligne hastigheden og omfanget af absorptionen af ​​en generisk formulering med den for en referenceformulering, når den gives som ensartet mærket dosis. Det sekundære mål er at evaluere sikkerheden efter oral administration af både test- og referenceformulering hos raske thailandske frivillige.

Studiedesign Randomiseret, åben-label, enkeltdosis, fuldt replikeret crossover-design med fire-perioder, to-behandlinger og to-sekvenser under fastende tilstand og mindst 7 dages udvaskningsperiode mellem doserne.

Prøvestørrelse 40 sunde menneskelige thai-fag. Fire ekstra forsøgspersoner, hvis de er tilgængelige, kan tjekkes ind på dagen for check-in i periode-I for at kompensere for et eventuelt frafald før dosering af periode-I. Disse forsøgspersoner vil blive doseret, hvis der er frafald inden dosering i periode-I. Hvis der ikke er frafald, vil disse forsøgspersoner blive tjekket ud uden at blive doseret efter endt dosering i periode-I.

Lægemiddel-produkt test-produkt: Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmovertrukne tabletter Referenceprodukt: ENTRESTOTM (filmovertrukne tabletter) 97/103 mg Fremstillet af: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore for Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz

Administration Efter en faste natten over på det kliniske anlæg på mindst 10 timer, vil hver frivillig modtage en enkelt dosis Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmovertrukne tabletter af enten test eller reference med 250 ml drikkevand. Hver frivillig får lov til at drikke vand efter ønske undtagen 1 time før og efter medicinindgivelse. Formuleringen gives på en fuld replikations-crossover-måde i henhold til randomiseringsskemaet. Efter administrationen vil forsøgspersonens mundhule blive kontrolleret ved hjælp af lommelygte for at bekræfte fuldstændig medicinering og væskeforbrug af apoteket.

Blodskema I hver periode vil i alt 24 blodprøver (ca. 7 mL hver) blive indsamlet før dosis (0,000 timer) og ved 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,000 hhv. 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 og 48.000 timer efter administration af studielægemidler. Prøvetagningen kl. 36.000 og 48.000 timer efter dosering vil være ambulant (dvs. ved separat besøg).

Prøvetagning Blodprøver vil blive opsamlet gennem et indlagt kateter placeret i en vene ved hjælp af engangssprøjte eller gennem frisk venepunktur med engangssprøjter og kanyler. Cirka 7 ml blodprøve vil blive udtaget og overført til prøveindsamlingspræmærkede rør indeholdende K3EDTA som antikoagulant ved hvert prøveudtagningstidspunkt. Efter indsamling af blodprøver fra hvert individ på hvert tidspunkt, vil prøverne blive centrifugeret ved 4000 rpm i 5 minutter ved 4±2°C. Efter centrifugering vil plasmaprøverne blive alikvoteret i fire præ-mærkede cryovials, adskilt i to for sacubitril og to for valsartan (med "O" Original og "D" Duplicate label). De originale cryovials for hvert molekyle vil blive fyldt med ca. 1 ml plasma, hvilket efterlader det resterende volumen til duplikat-cryovialerne. Kryovialer indeholdende plasmaprøver vil blive opbevaret ved -70±10 °C.

Analysemetode Sacubitril- og Valsartan-plasmakoncentrationen vil blive analyseret i henhold til thailandske TFDA-krav/internationale retningslinjer/in-house SOP ved hjælp af en UPLC-MS/MS-metode

Farmakokinetiske parametre Primære farmakokinetiske parameter: Cmax, AUC0→t og AUC0→∞ og sekundære farmakokinetiske parameter: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ vil blive bestemt ud fra analytternes plasmakoncentrationsdata.

Statistisk analyse ANOVA, to ensidige test for bioækvivalens, for log-transformerede farmakokinetiske parametre Cmax, AUC0→t og AUC0→∞ vil blive udført.

Acceptkriterier for bioækvivalens Skal betragtes som bioækvivalent for AUC: 90 % CI for forholdet mellem AUC0→t og AUC0→∞ af Sacubitril og Valsartan fra test- og referenceprodukter på de log-transformerede data bør være mellem 80,00-125,00 %.

For Cmax:

90 % CI for forholdet mellem Cmax for Sacubitril og Valsartan fra test- og referenceprodukter på de log-transformerede data bør være i acceptkriterierne baseret på den interne variabilitet af referenceproduktet (ISCV) set i undersøgelsen ved hjælp af skaleret- gennemsnitlig bioækvivalens som anbefalet i 2010 EMA-retningslinjen. hvis ISCV>30 % for referenceproduktet i undersøgelsen, så

1. 90 % konfidensinterval for forholdet mellem Cmax bør ligge inden for udvidet acceptområde**

2. Det geometriske middelforhold (GMR) af test og reference skal være 80,00-125,00 % hvis ISCV <30 % for referenceproduktet i undersøgelsen, så skal 90 % konfidensinterval for forholdet mellem Cmax ligge inden for 80,00-125,00 %

   • Udvidelse af acceptområde for Cmax:

Omfanget af udvidelsen er defineret baseret på variabiliteten inden for emnet opnået i bioækvivalensstudiet ved brug af skaleret gennemsnitsbioækvivalens i henhold til [U, L] = exp [±k·SWR], hvor U er den øvre grænse for accepten område, L er den nedre grænse for acceptområdet, k er den regulatoriske konstant sat til 0,760 og SWR er standardafvigelsen inden for emnet af de log-transformerede værdier af Cmax for referenceproduktet.

Acceptkriterier for Cmax kan udvides til maksimalt 69,84 - 143,19 %, hvis variabilitet inden for emnet af referenceproduktet for Ln-transformeret Cmax ≥ 50 %