Sacubitril 97 mg y Valsartán 103 mg comprimidos recubiertos con película en comparación con Entresto 97 mg/103 mg comprimidos recubiertos con película

Título A Estudio de bioequivalencia de un diseño cruzado, aleatorizado, abierto, de dosis oral única, completamente replicado, con cuatro períodos, dos tratamientos y dos secuencias de comprimidos recubiertos con película de Sacubitril 97 mg y Valsartán 103 mg en relación con Entresto 97 mg. /103 mg comprimidos recubiertos con película en voluntarios tailandeses sanos en ayunas.

Objetivos El objetivo principal es comparar la velocidad y el grado de absorción de una formulación genérica con la de una formulación de referencia cuando se administra en dosis iguales en la etiqueta. El objetivo secundario es evaluar la seguridad después de la administración oral de la formulación de prueba y de referencia en voluntarios tailandeses sanos.

Diseño del estudio Diseño cruzado, aleatorizado, abierto, de dosis única y completamente replicado con cuatro períodos, dos tratamientos y dos secuencias en ayunas y al menos un período de lavado de 7 días entre las dosis.

Tamaño de muestra 40 sujetos tailandeses humanos sanos. Se pueden registrar cuatro sujetos adicionales, si están disponibles, el día de la entrada del período I para compensar cualquier abandono antes de la dosificación del período I. Estos sujetos recibirán una dosis si hay abandonos antes de la dosificación en el período I. Si no hay abandonos, estos sujetos serán dados de alta sin recibir la dosis después de completar la dosificación en el período I.

Medicamento-Producto de prueba-Producto: Sacubitril 97 mg y Valsartan 103 mg comprimidos recubiertos con película Producto de referencia: ENTRESTOTM (tabletas recubiertas con película) 97/103 mg Fabricado por: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd. Ltd., Singapur para Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza

Administración Después de un ayuno nocturno en un centro clínico de al menos 10 horas, cada voluntario recibirá una dosis única de Sacubitril 97 mg y Valsartan 103 mg comprimidos recubiertos con película de prueba o referencia con 250 ml de agua potable. A cada voluntario se le permitirá beber agua según lo desee, excepto 1 hora antes y después de la administración del fármaco. La formulación se administra en forma cruzada de replicación completa según el programa de aleatorización. Después de la administración, se comprobará la cavidad bucal del sujeto utilizando una linterna para confirmar el consumo completo de medicación y líquidos por parte del farmacéutico.

Programa de sangre En cada período, se recolectarán un total de 24 muestras de sangre (aproximadamente 7 ml cada una) antes de la dosis (0,000 horas) y a las 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,000, 1,330, 1,670, 2,000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 y 48.000 horas después de la administración del fármaco del estudio, respectivamente. La recogida de muestras a las 36.000 y 48.000 horas después de la dosificación se realizará de forma ambulatoria (es decir, en visita separada).

Recolección de muestras Las muestras de sangre se recolectarán a través de un catéter permanente colocado en una vena usando una jeringa desechable o mediante venopunción nueva con jeringas y agujas desechables. Se extraerán aproximadamente 7 ml de muestra de sangre y se transferirán a tubos preetiquetados para recolección de muestras que contienen K3EDTA como anticoagulante en cada momento del muestreo. Después de la recolección de muestras de sangre de cada sujeto en cada momento, las muestras se centrifugarán a 4000 rpm durante 5 minutos a 4 ± 2 °C. Después de la centrifugación, las muestras de plasma se dividirán en alícuotas en cuatro crioviales preetiquetados, separándose en dos para sacubitril y dos para valsartán (con etiqueta "O" original y "D" duplicada). Los crioviales originales de cada molécula se llenarán con aproximadamente 1 ml de plasma, dejando el volumen restante para los crioviales duplicados. Los crioviales que contengan muestra de plasma se almacenarán a -70 ± 10 °C.

Método analítico La concentración plasmática de sacubitril y valsartán se analizará según los requisitos de la TFDA tailandesa/directrices internacionales/POE internos mediante el uso de un método UPLC-MS/MS.

Parámetros farmacocinéticos El parámetro farmacocinético primario: Cmax, AUC0→t y AUC0→∞ y el parámetro farmacocinético secundario: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ se determinarán a partir de los datos de concentración plasmática de los analitos.

Análisis estadístico ANOVA, dos pruebas unilaterales de bioequivalencia, para parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente Cmax, AUC0→t y AUC0→∞.

Criterios de aceptación de bioequivalencia Para ser considerado bioequivalente Para AUC: El IC del 90% para la proporción de AUC0→t y AUC0→∞ de Sacubitril y Valsartán de los productos de prueba y de referencia en los datos transformados logarítmicamente debe estar entre 80,00-125,00%.

Para Cmáx:

El IC del 90% para la proporción de Cmax de Sacubitril y Valsartán de los productos de prueba y de referencia en los datos transformados logarítmicamente debe estar en los criterios de aceptación basados ​​en la variabilidad intrasujeto del producto de referencia (ISCV) observada en el estudio usando escalas. bioequivalencia promedio según lo recomendado en la guía de la EMA de 2010. si ISCV>30% para el producto de referencia en el estudio, entonces

1. El intervalo de confianza del 90% para la relación de Cmax debe estar dentro del rango de aceptación ampliado**

2. La relación media geométrica (GMR) de la prueba y la referencia debe ser del 80,00 al 125,00 %. si el ISCV <30 % para el producto de referencia en el estudio, entonces el intervalo de confianza del 90 % para la proporción de Cmax debe estar entre 80,00 y 125,00 %.

   • Ampliación del rango de aceptación de Cmax:

El alcance de la ampliación se define en función de la variabilidad intrasujeto obtenida en el estudio de bioequivalencia utilizando bioequivalencia promedio escalada de acuerdo con [U, L] = exp [±k·SWR], donde U es el límite superior de la aceptación. rango, L es el límite inferior del rango de aceptación, k es la constante regulatoria establecida en 0,760 y SWR es la desviación estándar dentro del sujeto de los valores transformados logarítmicamente de Cmax del producto de referencia.

Los criterios de aceptación para la Cmax se pueden ampliar a un máximo de 69,84 - 143,19%, si la variabilidad dentro del sujeto del producto de referencia para la Cmax transformada con Ln es ≥ 50%