Sacubitril 97 mg och Valsartan 103 mg filmdragerade tabletter jämfört med Entresto 97 mg/103 mg filmdragerade tabletter

Titel A bioekvivalensstudie av en randomiserad, öppen, enkel oral dos, full replikerad crossover-design med fyra perioder, två behandlingar och två sekvenser av Sacubitril 97 mg och Valsartan 103 mg filmdragerade tabletter i förhållande till Entresto 97 mg /103 mg filmdragerade tabletter hos friska thailändska frivilliga under fastande tillstånd.

Syfte Det primära syftet är att jämföra absorptionshastigheten och omfattningen av en generisk formulering med den för en referensformulering när den ges som lika märkt dos. Det sekundära målet är att utvärdera säkerheten efter oral administrering av både test- och referensformulering hos friska thailändska frivilliga.

Studiedesign Randomiserad, öppen, enkeldos, fullständigt replikerad crossover-design med fyra perioder, två behandlingar och två sekvenser under fasta och minst 7 dagars tvättperiod mellan doserna.

Provstorlek 40 Friska thailändska ämnen. Fyra extra försökspersoner, om tillgängliga, kan checkas in på incheckningsdagen för period-I för att kompensera för eventuellt bortfall före dosering av period-I. Dessa patienter kommer att doseras om det finns avhopp före dosering i period-I. Om det inte finns några avhopp kommer dessa försökspersoner att checkas ut utan att doseras efter avslutad dosering i period-I.

Läkemedels-produkt Test-Produkt: Sacubitril 97 mg och Valsartan 103 mg filmdragerade tabletter Referensprodukt: ENTRESTOTM (filmdragerade tabletter) 97/103 mg Tillverkade av: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore för Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz

Administrering Efter en fasta över natten på klinisk anläggning på minst 10 timmar kommer varje frivillig att få en engångsdos av Sacubitril 97 mg och Valsartan 103 mg filmdragerade tabletter av antingen test eller referens med 250 ml dricksvatten. Varje volontär kommer att tillåtas att dricka vatten efter önskemål utom 1 timme före och efter läkemedelsadministrering. Formuleringen ges på ett fullständigt replikationsöverkorsningssätt enligt randomiseringsschemat. Efter administreringen kommer patientens munhåla att kontrolleras med hjälp av ficklampa för att bekräfta fullständig medicinering och vätskekonsumtion av farmaceuten.

Blodschema Under varje period kommer totalt 24 blodprover (ungefär 7 ml vardera) att samlas in före dos (0,000 timmar) och vid 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 0,083, 0,167, 0,333. 2 500, 3 000, 3 500, 4 000, 5 000, 6 000, 8 000, 10 000, 12 000, 16 000, 24 000, 36 000 respektive 48 000 timmar efter studieläkemedelsadministrering. Provtagningen 36 000 och 48 000 timmar efter dosering kommer att ske ambulerande (dvs. vid separat besök).

Provtagning Blodprover kommer att tas genom en innestående kateter placerad i en ven med engångsspruta eller genom ny venpunktion med engångssprutor och nålar. Cirka 7 ml blodprov kommer att tas ut och överföras till provtagningsförmärkta provrör som innehåller K3EDTA som antikoagulant vid varje provtagningstidpunkt. Efter insamling av blodprover från varje försöksperson vid varje tidpunkt kommer proverna att centrifugeras vid 4000 rpm i 5 minuter vid 4±2°C. Efter centrifugering kommer plasmaproverna att alikvoteras i fyra förmärkta cryovials, separerade i två för sacubitril och två för valsartan (med "O" Original och "D" Duplicate-etikett). De ursprungliga kryovialerna för varje molekyl kommer att fyllas med cirka 1 ml plasma, vilket lämnar den återstående volymen för de duplikat av cryovials. Kryovialer som innehåller plasmaprov kommer att förvaras vid -70±10 °C.

Analytisk metod Sacubitril och Valsartan plasmakoncentrationer kommer att analyseras enligt thailändska TFDA-krav/internationella riktlinjer/interna SOP genom att använda en UPLC-MS/MS-metod

Farmakokinetiska parametrar Primära farmakokinetiska parameter: Cmax, AUC0→t och AUC0→∞ och sekundära farmakokinetiska parameter: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ kommer att bestämmas från plasmakoncentrationsdata för analyter.

Statistisk analys ANOVA, två ensidiga tester för bioekvivalens, för log-transformerade farmakokinetiska parametrar Cmax, AUC0→t och AUC0→∞ kommer att utföras.

Acceptanskriterier för bioekvivalens Att betraktas som bioekvivalent för AUC: 90 % KI för förhållandet AUC0→t och AUC0→∞ för Sacubitril och Valsartan från test- och referensprodukter på log-transformerade data bör vara mellan 80,00-125,00 %.

För Cmax:

90 % KI för förhållandet mellan Cmax för Sacubitril och Valsartan från test- och referensprodukter på log-transformerade data bör finnas i acceptanskriterierna baserat på variabiliteten inom ämnet för referensprodukten (ISCV) som ses i studien med hjälp av skalad- genomsnittlig bioekvivalens som rekommenderas i 2010 års EMA-riktlinje. om ISCV>30 % för referensprodukten i studien, då

1. 90 % konfidensintervall för förhållandet mellan Cmax bör ligga inom ett utökat acceptansintervall**

2. Det geometriska medelförhållandet (GMR) för test och referens bör vara 80,00-125,00 % om ISCV <30 % för referensprodukten i studien bör 90 % konfidensintervall för förhållandet Cmax ligga inom 80,00-125,00 %

   • Utvidgning av acceptansintervall för Cmax:

Omfattningen av breddningen definieras baserat på variabiliteten inom ämnet som erhållits i bioekvivalensstudien med användning av skalat medelvärde för bioekvivalens enligt [U, L] = exp [±k·SWR], där U är den övre gränsen för acceptansen område, L är den nedre gränsen för acceptansområdet, k är regleringskonstanten satt till 0,760 och SWR är standardavvikelsen inom ämnet för de logtransformerade värdena för Cmax för referensprodukten.

Acceptanskriterierna för Cmax kan breddas till maximalt 69,84 - 143,19 %, om variabiliteten inom referensprodukten för Ln-transformerad Cmax är ≥ 50 %.