엔트레스토 97mg/103mg 필름 코팅 정제 대비 사쿠비트릴 97mg 및 발사르탄 103mg 필름 코팅 정제

제목 A 엔트레스토 97mg과 비교하여 사쿠비트릴 97mg 및 발사르탄 103mg 필름 코팅정을 4기, 2치료, 2순서로 사용하는 무작위, 공개, 단일 경구 투여, 완전 반복 교차 설계에 대한 생물학적 동등성 연구 단식 상태에 있는 건강한 태국 지원자를 대상으로 한 /103 mg 필름 코팅 정제.

목표 일차 목적은 동일하게 표시된 용량으로 제공되었을 때 일반 제제의 흡수 속도와 정도를 참조 제제의 흡수 속도와 정도를 비교하는 것입니다. 두 번째 목적은 건강한 태국 지원자에게 시험 제제와 참고 제제 모두를 경구 투여한 후 안전성을 평가하는 것입니다.

연구 설계 무작위, 공개 라벨, 단일 용량, 공복 상태 및 용량 사이에 최소 7일 휴약 기간 하에 4기간, 2치료 및 2순서를 포함하는 완전 반복 교차 설계.

표본 크기 40명의 건강한 인간 태국인 대상. 가능한 경우 4명의 추가 피험자는 기간 I 투여 전 탈락을 보상하기 위해 기간 I 체크인 당일에 체크인할 수 있습니다. 기간 I에서 투여 전에 탈락자가 있는 경우 이들 피험자에게 투여를 실시합니다. 탈락자가 없는 경우, 이들 피험자는 기간 I의 투여 완료 후 투여 없이 체크아웃될 것이다.

의약품 시험제품: 사쿠비트릴 97mg 및 발사르탄 103mg 필름코팅정 참고제품: ENTRESTOTM(필름코팅정) 97/103mg 제조사: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., 싱가포르, Novartis Pharma AG(스위스 바젤)

투여 임상 시설에서 최소 10시간 동안 밤새 금식한 후, 각 자원자는 250mL의 식수와 함께 사쿠비트릴 97mg 및 발사르탄 103mg 필름 코팅 정제(시험 또는 참고제)를 1회 투여받게 됩니다. 각 지원자는 약물 투여 전후 1시간을 제외하고 원하는 대로 물을 마실 수 있습니다. 무작위화 일정에 따라 전체 복제 교차 방식으로 제형이 제공됩니다. 투여 후, 약사는 손전등을 이용하여 피험자의 구강 상태를 점검하여 복약 완료 및 수분 섭취 여부를 확인하게 된다.

혈액 일정 각 기간마다 총 24개의 혈액 샘플(각각 약 7mL)을 투여 전(0.000시간) 및 0.083, 0.167, 0.333, 0.500, 0.670, 0.830, 1.000, 1.330, 1.670, 2.000, 연구 약물 투여 후 각각 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 및 48.000시간. 투여 후 36,000시간 및 48,000시간에 샘플 수집은 이동 기반으로 수행됩니다(즉, 별도 방문).

샘플 수집 혈액 샘플은 일회용 주사기를 사용하여 정맥에 배치된 유치 카테터를 통해 수집되거나 일회용 주사기와 바늘을 사용하여 새로운 정맥 천자를 통해 수집됩니다. 약 7mL의 혈액 샘플을 채취하여 각 샘플링 시점에 항응고제인 K3EDTA가 포함된 미리 라벨이 붙은 샘플 수집 튜브로 옮깁니다. 각 시점에서 각 피험자로부터 혈액 샘플을 수집한 후 샘플을 4±2°C에서 5분간 4000rpm으로 원심분리합니다. 원심분리 후 혈장 샘플을 미리 라벨이 붙은 4개의 냉동 바이알로 나누어 사쿠비트릴용 2개와 발사르탄용 2개("O" 원본 및 "D" 중복 라벨 포함)로 분리합니다. 각 분자의 원래 극저온은 약 1mL의 혈장으로 채워지고 나머지 부피는 중복 극저온용으로 남습니다. 혈장 샘플이 들어 있는 극저온병은 -70±10°C에서 보관됩니다.

분석 방법 Sacubitril 및 Valsartan 혈장 농도는 UPLC-MS/MS 방법을 사용하여 태국 TFDA 요구 사항/국제 지침/사내 SOP에 따라 분석됩니다.

약동학 매개변수 1차 약동학 매개변수: Cmax, AUC0→t 및 AUC0→무한

로그 변환된 약동학 매개변수 Cmax, AUC0→t 및 AUC0→킵에 대한 생물학적 동등성에 대한 두 가지 단측 테스트인 통계 분석 ANOVA가 수행됩니다.

생물학적 동등성에 대한 허용 기준 생물학적 동등성으로 간주되는 AUC의 경우: 로그 변환 데이터에서 시험 제품과 대조 제품의 사쿠비트릴 및 발사르탄의 AUC0→t 및 AUC0→킵 비율에 대한 90% CI는 80.00-125.00% 사이여야 합니다.

Cmax의 경우:

로그 변환된 데이터에 대한 시험약과 대조약의 사쿠비트릴과 발사르탄의 Cmax 비율에 대한 90% CI는 규모 조정을 사용한 연구에서 나타난 대조약의 피험자 내 변동성(ISCV)을 기반으로 허용 기준에 있어야 합니다. 2010 EMA 가이드라인에서 권장하는 평균 생물학적 동등성. 연구에서 참조 제품의 ISCV>30%인 경우

1. Cmax 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 확대된 허용 범위 내에 있어야 합니다**

2. 테스트 및 참조의 기하 평균 비율(GMR)은 80.00-125.00%여야 합니다. 연구에서 참고 제품에 대한 ISCV<30%인 경우 Cmax 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 80.00-125.00% 내에 있어야 합니다.

   • Cmax에 대한 허용 범위 확대:

확대 정도는 [U, L] = exp [±k·SWR]에 따라 규모 평균 생물학적 동등성을 사용하는 생물학적 동등성 연구에서 얻은 피험자 내 변동성을 기준으로 정의됩니다. 여기서 U는 허용 상한입니다. 범위, L은 허용 범위의 하한, k는 0.760으로 설정된 규제 상수, SWR은 대조 제품 Cmax의 로그 변환 값에 대한 피험자 내 표준 편차입니다.

Ln 변환된 Cmax에 대한 대조 제품의 피험자 내 가변성이 ≥ 50%인 경우 Cmax에 대한 허용 기준은 최대 69.84 - 143.19%로 확대될 수 있습니다.