Sacubitril 97 mg en Valsartan 103 mg filmomhulde tabletten vergeleken met Entresto 97 mg/103 mg filmomhulde tabletten

Titel A Bio-equivalentieonderzoek van een gerandomiseerde, open-label, enkelvoudige orale dosis, volledig gerepliceerd cross-overontwerp met vier perioden, twee behandelingen en twee sequenties van Sacubitril 97 mg en Valsartan 103 mg filmomhulde tabletten vergeleken met Entresto 97 mg /103 mg filmomhulde tabletten bij gezonde Thaise vrijwilligers in nuchtere toestand.

Doelstellingen Het primaire doel is om de snelheid en mate van absorptie van een generieke formulering te vergelijken met die van een referentieformulering wanneer deze wordt gegeven als een gelijk gelabelde dosis. Het secundaire doel is het evalueren van de veiligheid na orale toediening van zowel de test- als de referentieformulering bij gezonde Thaise vrijwilligers.

Studieopzet Gerandomiseerd, open-label, enkelvoudige dosis, volledig gerepliceerd cross-overontwerp met vier perioden, twee behandelingen en twee sequenties in nuchtere toestand en een wash-outperiode van ten minste 7 dagen tussen de doses.

Steekproefomvang 40 gezonde menselijke Thaise proefpersonen. Vier extra proefpersonen, indien beschikbaar, kunnen worden ingecheckt op de dag van inchecken van periode I om eventuele uitval voorafgaand aan de dosering van periode I te compenseren. Deze proefpersonen zullen een dosis krijgen als er uitval is voorafgaand aan de dosering in periode I. Als er geen uitval is, worden deze personen na voltooiing van de dosering in periode I uitgecheckt zonder te worden gedoseerd.

Geneesmiddelproduct Testproduct: Sacubitril 97 mg en Valsartan 103 mg filmomhulde tabletten Referentieproduct: ENTRESTOTM (filmomhulde tabletten) 97/103 mg Gefabriceerd door: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore voor Novartis Pharma AG, Bazel, Zwitserland

Toediening Na een nacht vasten in een klinische instelling van ten minste 10 uur krijgt elke vrijwilliger een enkele dosis Sacubitril 97 mg en Valsartan 103 mg filmomhulde tabletten van test- of referentietabletten met 250 ml drinkwater. Elke vrijwilliger mag naar wens water drinken, behalve 1 uur vóór en na de toediening van het geneesmiddel. De formulering wordt gegeven op een crossover-wijze met volledige replicatie volgens het randomisatieschema. Na de toediening wordt de mondholte van de patiënt gecontroleerd met behulp van een zaklamp om de volledige medicatie- en vloeistofconsumptie door de apotheker te bevestigen.

Bloedschema In elke periode worden in totaal 24 bloedmonsters (elk ongeveer 7 ml) afgenomen vóór de dosis (0,000 uur) en op 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,000, 1,330, 1,670, 2,000, respectievelijk 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 en 48.000 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De monsterafname op 36.000 en 48.000 uur na toediening zal op ambulante basis plaatsvinden (d.w.z. tijdens een afzonderlijk bezoek).

Monsterafname Bloedmonsters worden afgenomen via een verblijfskatheter die in een ader wordt geplaatst met behulp van wegwerpspuiten of via verse venapunctie met wegwerpspuiten en -naalden. Op elk tijdstip van monsterafname wordt ongeveer 7 ml bloedmonster afgenomen en overgebracht naar voorgelabelde monsterbuisjes die K3EDTA als antistollingsmiddel bevatten. Na het verzamelen van bloedmonsters van elke proefpersoon op elk tijdstip, worden de monsters gedurende 5 minuten bij 4000 rpm bij 4 ± 2 °C gecentrifugeerd. Na centrifugeren worden de plasmamonsters verdeeld over vier vooraf gelabelde cryovials, verdeeld in twee voor sacubitril en twee voor valsartan (met "O" origineel en "D" dubbel label). De originele cryovials voor elk molecuul worden gevuld met ongeveer 1 ml plasma, waardoor het resterende volume overblijft voor de dubbele cryovials. Cryovials met plasmamonsters worden bewaard bij -70 ± 10 °C.

Analytische methode De plasmaconcentratie van sacubitril en valsartan wordt bepaald volgens de Thaise TFDA-vereisten/internationale richtlijnen/interne SOP met behulp van een UPLC-MS/MS-methode

Farmacokinetische parameters Primaire farmacokinetische parameter: Cmax, AUC0 → t en AUC0 → ∞ en secundaire farmacokinetische parameter: Tmax, T1/2, Kel, AUC0 → t/AUC0 → ∞ zullen worden bepaald op basis van de plasmaconcentratiegegevens van analyten.

Statistische analyse ANOVA, twee eenzijdige tests voor bio-equivalentie, voor log-getransformeerde farmacokinetische parameters Cmax, AUC0 → t en AUC0 → ∞ zullen worden uitgevoerd.

Acceptatiecriteria voor bio-equivalentie Moeten als bio-equivalent worden beschouwd. Voor AUC: Het 90% BI voor de verhouding van AUC0 → t en AUC0 → ∞ van sacubitril en valsartan uit test- en referentieproducten op basis van de log-getransformeerde gegevens moet tussen 80,00 en 125,00% liggen.

Voor Cmax:

Het 90%-BI voor de verhouding Cmax van sacubitril en valsartan uit test- en referentieproducten op de log-getransformeerde gegevens moet in de acceptatiecriteria staan, gebaseerd op de binnen-individuele variabiliteit van het referentieproduct (ISCV) zoals waargenomen in het onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van geschaalde- gemiddelde bio-equivalentie zoals aanbevolen in de EMA-richtlijn uit 2010. als ISCV>30% voor het referentieproduct in het onderzoek, dan

1. 90% betrouwbaarheidsinterval voor de verhouding van Cmax moet binnen een breder acceptatiebereik liggen**

2. De geometrische gemiddelde verhouding (GMR) van test en referentie moet 80,00-125,00% zijn als ISCV<30% voor het referentieproduct in het onderzoek, dan moet het 90% betrouwbaarheidsinterval voor de verhouding van Cmax binnen 80,00-125,00% liggen

   • Verbreding van acceptatiebereik voor Cmax:

De omvang van de verbreding wordt gedefinieerd op basis van de variabiliteit binnen de proefpersoon verkregen in het bio-equivalentieonderzoek met behulp van geschaalde gemiddelde bio-equivalentie volgens [U, L] = exp [±k·SWR], waarbij U de bovengrens van de acceptatie is. bereik, L is de ondergrens van het acceptatiebereik, k is de regelconstante ingesteld op 0,760 en SWR is de standaardafwijking binnen het onderwerp van de log-getransformeerde waarden van Cmax van het referentieproduct.

Acceptatiecriteria voor Cmax kunnen worden uitgebreid tot een maximum van 69,84 - 143,19%, als de variabiliteit binnen de proefpersoon van het referentieproduct voor Ln-getransformeerde Cmax ≥ 50%