Sacubitril 97 mg und Valsartan 103 mg Filmtabletten im Vergleich zu Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten

Titel: Eine Bioäquivalenzstudie eines randomisierten, offenen, oralen Einzeldosen-, vollständig replizierten Crossover-Designs mit vier Perioden, zwei Behandlungen und zwei Sequenzen von Sacubitril 97 mg und Valsartan 103 mg Filmtabletten im Vergleich zu Entresto 97 mg /103 mg Filmtabletten bei gesunden thailändischen Freiwilligen unter nüchternen Bedingungen.

Ziele Das Hauptziel besteht darin, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption einer generischen Formulierung mit der einer Referenzformulierung zu vergleichen, wenn sie in gleicher angegebener Dosis verabreicht wird. Das sekundäre Ziel besteht darin, die Sicherheit nach oraler Verabreichung sowohl der Test- als auch der Referenzformulierung bei gesunden thailändischen Freiwilligen zu bewerten.

Studiendesign: Randomisiertes, offenes, vollständig repliziertes Crossover-Design mit Einzeldosis, mit vier Perioden, zwei Behandlungen und zwei Sequenzen unter Fastenbedingungen und einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen zwischen den Dosen.

Stichprobengröße: 40 gesunde thailändische Menschen. Vier zusätzliche Probanden, sofern verfügbar, können am Tag des Eincheckens von Periode I eingecheckt werden, um etwaige Ausfälle vor der Dosierung von Periode I zu kompensieren. Diese Probanden werden dosiert, wenn es vor der Dosierung in Periode I zu Aussetzern kommt. Wenn es keine Studienabbrecher gibt, werden diese Probanden nach Abschluss der Dosierung in Periode I ohne Dosierung ausgecheckt.

Arzneimitteltestprodukt: Sacubitril 97 mg und Valsartan 103 mg Filmtabletten Referenzprodukt: ENTRESTOTM (Filmtabletten) 97/103 mg Hergestellt von: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapur für Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz

Verabreichung Nach einer Fastennacht über Nacht in einer klinischen Einrichtung von mindestens 10 Stunden erhält jeder Freiwillige eine Einzeldosis Sacubitril 97 mg und Valsartan 103 mg Filmtabletten der Test- oder Referenzversion mit 250 ml Trinkwasser. Jeder Freiwillige darf nach Belieben Wasser trinken, außer 1 Stunde vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels. Die Formulierung wird im Crossover-Verfahren mit vollständiger Replikation gemäß dem Randomisierungsplan bereitgestellt. Nach der Verabreichung wird die Mundhöhle des Probanden mit einer Taschenlampe überprüft, um den vollständigen Medikamenten- und Flüssigkeitsverbrauch durch den Apotheker zu bestätigen.

Blutplan In jedem Zeitraum werden insgesamt 24 Blutproben (je etwa 7 ml) vor der Dosis (0,000 Stunden) und bei 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,000, 1,330, 1,670, 2,000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 bzw. 48.000 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments. Die Probenentnahme 36.000 und 48.000 Stunden nach der Dosierung erfolgt ambulant (d. h. bei einem separaten Besuch).

Probenentnahme Blutproben werden über einen in einer Vene platzierten Verweilkatheter mit einer Einwegspritze oder durch frische Venenpunktion mit Einwegspritzen und Nadeln entnommen. Zu jedem Probenahmezeitpunkt werden etwa 7 ml Blutprobe entnommen und in vorbeschriftete Probensammelröhrchen mit K3EDTA als Antikoagulans überführt. Nach der Entnahme von Blutproben von jedem Probanden zu jedem Zeitpunkt werden die Proben 5 Minuten lang bei 4 ± 2 °C und 4000 U/min zentrifugiert. Nach der Zentrifugation werden die Plasmaproben in vier vorbeschriftete Kryoröhrchen aliquotiert, wobei zwei für Sacubitril und zwei für Valsartan (mit „O“-Original und „D“-Duplikatetikett) aufgeteilt werden. Die ursprünglichen Kryoröhrchen für jedes Molekül werden mit etwa 1 ml Plasma gefüllt, so dass das verbleibende Volumen für die doppelten Kryoröhrchen übrig bleibt. Kryoröhrchen mit Plasmaproben werden bei -70 ± 10 °C gelagert.

Analysemethode Die Plasmakonzentration von Sacubitril und Valsartan wird gemäß den thailändischen TFDA-Anforderungen/internationalen Richtlinien/internen SOP mithilfe einer UPLC-MS/MS-Methode bestimmt

Pharmakokinetische Parameter Primärer pharmakokinetischer Parameter: Cmax, AUC0→t und AUC0→∞ und sekundärer pharmakokinetischer Parameter: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ werden aus den Plasmakonzentrationsdaten der Analyten bestimmt.

Statistische Analyse ANOVA, zwei einseitige Tests zur Bioäquivalenz, für logarithmisch transformierte pharmakokinetische Parameter Cmax, AUC0→t und AUC0→∞ werden durchgeführt.

Akzeptanzkriterien für Bioäquivalenz Als bioäquivalent gelten für AUC: Das 90 %-KI für das Verhältnis von AUC0→t und AUC0→∞ von Sacubitril und Valsartan aus Test- und Referenzprodukten auf den logarithmisch transformierten Daten sollte zwischen 80,00 und 125,00 % liegen.

Für Cmax:

Das 90 %-KI für das Verhältnis von Cmax von Sacubitril und Valsartan aus Test- und Referenzprodukten auf den logarithmisch transformierten Daten sollte in den Akzeptanzkriterien liegen, die auf der in der Studie beobachteten subjektinternen Variabilität des Referenzprodukts (ISCV) unter Verwendung skalierter Daten basieren. durchschnittliche Bioäquivalenz, wie in der EMA-Leitlinie 2010 empfohlen. wenn ISCV > 30 % für das Referenzprodukt in der Studie, dann

1. Das 90 %-Konfidenzintervall für das Verhältnis von Cmax sollte innerhalb des erweiterten Akzeptanzbereichs liegen**

2. Das geometrische Mittelverhältnis (GMR) von Test und Referenz sollte 80,00–125,00 % betragen. Wenn der ISCV für das Referenzprodukt in der Studie <30 % ist, sollte das 90 %-Konfidenzintervall für das Verhältnis von Cmax zwischen 80,00 und 125,00 % liegen.

   • Erweiterung des Akzeptanzbereichs für Cmax:

Das Ausmaß der Verbreiterung wird auf der Grundlage der in der Bioäquivalenzstudie unter Verwendung der skalierten durchschnittlichen Bioäquivalenz ermittelten Variabilität innerhalb des Subjekts gemäß [U, L] = exp [±k·SWR] definiert, wobei U die Obergrenze der Akzeptanz ist Bereich, L ist die untere Grenze des Akzeptanzbereichs, k ist die auf 0,760 festgelegte Regulierungskonstante und SWR ist die subjektinterne Standardabweichung der logarithmisch transformierten Werte von Cmax des Referenzprodukts.

Die Akzeptanzkriterien für Cmax können auf maximal 69,84–143,19 % erweitert werden, wenn die Variabilität des Referenzprodukts innerhalb des Subjekts für Ln-transformiertes Cmax ≥ 50 % beträgt.