Sacubitril 97 mg ja Valsartan 103 mg kalvopäällysteiset tabletit verrattuna Entresto 97 mg/103 mg kalvopäällysteisiin tabletteihin

Otsikko Bioekvivalenssitutkimus satunnaistetusta, avoimesta, kerta-annoksesta suun kautta, täysin toistettu ristikkäismalli, jossa on neljä jaksoa, kaksi hoitoa ja kaksi sarjaa Sacubitril 97 mg ja Valsartan 103 mg kalvopäällysteisiä tabletteja verrattuna Entresto 97 mg:aan /103 mg kalvopäällysteiset tabletit terveillä thaimaalaisilla vapaaehtoisilla paastotilassa.

Tavoitteet Ensisijaisena tavoitteena on verrata geneerisen formulaation imeytymisnopeutta ja -astetta vertailuvalmisteen imeytymisnopeutta ja -laajuutta, kun se annetaan samana merkittynä annoksena. Toissijaisena tavoitteena on arvioida terveillä thaimaalaisilla vapaaehtoisilla sekä koe- että vertailuvalmisteen oraalisen annon jälkeen.

Tutkimussuunnitelma Satunnaistettu, avoin, kerta-annos, täysin toistava crossover-malli, jossa on neljä jaksoa, kaksi hoitoa ja kaksi jaksoa paastotilassa ja vähintään 7 päivän huuhtoutumisjakso annosten välillä.

Näytekoko 40 terveellistä thaimaalaista henkilöä. Neljä ylimääräistä tutkittavaa, mikäli mahdollista, voidaan kirjata sisään jakson I sisäänkirjautumispäivänä korvatakseen mahdollisen keskeytymisen ennen jakson I annostelua. Näille koehenkilöille annetaan annos, jos jaksolla I on keskeytyneitä ennen annostelua. Jos keskeyttäneitä ei ole, nämä koehenkilöt kirjataan ulos ilman annostusta annostelun päätyttyä jaksolla I.

Lääke-Tuotetesti-tuote: Sacubitril 97 mg ja Valsartan 103 mg kalvopäällysteiset tabletit Viitetuote: ENTRESTOTM (kalvopäällysteiset tabletit) 97/103 mg Valmistaja: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore Novartis Pharma AG:lle, Baselille, Sveitsille

Anto Yön yli vähintään 10 tunnin paaston jälkeen jokainen vapaaehtoinen saa kerta-annoksen Sacubitril 97 mg ja Valsartan 103 mg kalvopäällysteisiä tabletteja joko testi- tai referenssitabletteja sekä 250 ml juomavettä. Jokainen vapaaehtoinen saa juoda vettä halutessaan paitsi 1 tunti ennen lääkkeen antamista ja sen jälkeen. Formulaatio annetaan täydellisesti replikaation risteykseen satunnaistusaikataulun mukaisesti. Annon jälkeen apteekki tarkistaa potilaan suuontelon taskulampulla varmistaakseen, että lääkkeet ja nesteet ovat kuluneet täydellisesti.

Veriaikataulu Kullakin jaksolla otetaan yhteensä 24 verinäytettä (noin 7 ml kukin) ennen annosta (0,000 tuntia) ja kohdissa 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,0300, 0,0,1,2 2 500, 3 000, 3 500, 4 000, 5 000, 6 000, 8 000, 10 000, 12 000, 16 000, 24 000, 36 000 ja 48 000 tuntia tutkimuksen jälkeen. Näytteenotto klo 36 000 ja 48 000 tuntia annostuksen jälkeen tapahtuu avohoidossa (eli erillisellä käynnillä).

Näytteenotto Verinäytteet otetaan laskimoon sijoitetun kestokatetrin kautta kertakäyttöruiskulla tai tuoreella laskimopunktiolla kertakäyttöisillä ruiskuilla ja neuloilla. Noin 7 ml verinäytettä otetaan ja siirretään näytteenottoputkiin, jotka on esileimattu, jotka sisältävät K3EDTA:ta antikoagulanttina joka näytteenottoajankohtana. Kun kustakin kohteesta on kerätty verinäytteet kullakin aikapisteellä, näytteet sentrifugoidaan 4000 rpm:ssä 5 minuuttia 4±2 °C:ssa. Sentrifugoinnin jälkeen plasmanäytteet jaetaan neljään esileimatuun kryoviaaliin, jotka erotetaan kahteen sacubitrilille ja kahteen valsartaanille ("O" Original- ja "D" Duplicate -leima). Kunkin molekyylin alkuperäiset kryoviaalit täytetään noin 1 ml:lla plasmaa, jolloin jäljelle jää jäljelle jäävä tilavuus kaksinkertaisille kryovialeille. Plasmanäytteen sisältävät kryoviaalit säilytetään -70±10 °C:ssa.

Analyyttinen menetelmä Sakubitriilin ja valsartaanin pitoisuus plasmassa määritetään Thaimaan TFDA:n vaatimusten / kansainvälisten ohjeiden / talon sisäisen SOP:n mukaisesti käyttämällä UPLC-MS/MS-menetelmää

Farmakokineettiset parametrit Ensisijainen farmakokineettinen parametri: Cmax, AUC0→t ja AUC0→∞ ja toissijainen farmakokineettinen parametri: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ määritetään analyyttien plasmapitoisuustiedoista.

Tilastollinen analyysi ANOVA, kaksi yksipuolista bioekvivalenssitestiä log-muunnetuille farmakokineettisille parametreille Cmax, AUC0→t ja AUC0→∞ suoritetaan.

Bioekvivalenssin hyväksymiskriteerit Bioekvivalenssin katsominen AUC:lle: Sacubitrilin ja valsartaanin AUC0→t- ja AUC0→∞ -suhteen 90 % CI:n testi- ja vertailuvalmisteista log-muunnetuissa tiedoissa tulisi olla välillä 80,00-125,00 %.

Cmax:lle:

Testi- ja vertailuvalmisteiden sakubitriilin ja valsartaanin Cmax-suhteen 90 %:n CI:n log-muunnetuissa tiedoissa tulisi olla hyväksymiskriteereissä, jotka perustuvat vertailutuotteen (ISCV) yksilön sisäiseen vaihteluun, joka havaittiin tutkimuksessa skaalattua keskimääräinen bioekvivalenssi, kuten vuoden 2010 EMA-ohjeessa suositellaan. jos ISCV >30 % vertailutuotteelle tutkimuksessa, niin

1. Cmax-suhteen 90 %:n luottamusvälin tulee olla laajennetun hyväksyntäalueen sisällä**

2. Testin ja vertailun geometrisen keskiarvon (GMR) tulee olla 80,00-125,00 % jos ISCV <30 % vertailutuotteelle tutkimuksessa, Cmax-suhteen 90 %:n luottamusvälin tulee olla välillä 80,00-125,00 %

   • Cmax:n hyväksyntäalueen laajentaminen:

Laajenemisen laajuus määritellään koehenkilön sisäisen vaihtelun perusteella, joka on saatu bioekvivalenssitutkimuksessa käyttämällä skaalattua keskiarvoa bioekvivalenssia [U, L] = exp [±k·SWR] mukaisesti, missä U on hyväksynnän yläraja. alue, L on hyväksymisalueen alaraja, k on säätövakio, joka on asetettu arvoon 0,760, ja SWR on referenssituotteen Cmax:n log-muunnettujen arvojen kohteen sisäinen standardipoikkeama.

Cmax:n hyväksyntäkriteerit voidaan laajentaa enintään arvoon 69,84 - 143,19 %, jos vertailutuotteen kohteen sisäinen vaihtelu Ln-muunnetun Cmax:n osalta on ≥ 50 %