Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmdrasjerte tabletter i forhold til Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

Tittel En bioekvivalensstudie av en randomisert, åpen, enkelt oral dose, full replikert crossover-design med fire-perioders, to-behandlinger og to-sekvenser av Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmdrasjerte tabletter i forhold til Entresto 97 mg /103 mg filmdrasjerte tabletter hos friske thailandske frivillige under fastende tilstand.

Mål Hovedmålet er å sammenligne hastigheten og omfanget av absorpsjon av en generisk formulering med den for en referanseformulering når gitt som lik merket dose. Det sekundære målet er å evaluere sikkerheten etter oral administrering av både test- og referanseformulering hos friske thailandske frivillige.

Studiedesign Randomisert, åpen, enkeltdose, fullstendig replikert crossover-design med fire-perioder, to-behandlinger og to-sekvenser under fastende tilstand og minst 7 dagers utvaskingsperiode mellom dosene.

Prøvestørrelse 40 sunne menneskelige thai-fag. Fire ekstra forsøkspersoner hvis tilgjengelig, kan sjekkes inn på dagen for innsjekking av periode-I for å kompensere for eventuelt frafall før dosering av periode-I. Disse forsøkspersonene vil bli dosert dersom det er frafall før dosering i periode-I. Dersom det ikke er frafall, vil disse forsøkspersonene bli sjekket ut uten å bli doseret etter fullført dosering i periode-I.

Legemiddel-produkt test-produkt: Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmdrasjerte tabletter Referanseprodukt: ENTRESTOTM (filmdrasjerte tabletter) 97/103 mg Produsert av: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore for Novartis Pharma AG, Basle, Sveits

Administrasjon Etter faste over natten ved klinisk anlegg på minst 10 timer, vil hver frivillig få en enkeltdose Sacubitril 97 mg og Valsartan 103 mg filmdrasjerte tabletter av enten test eller referanse med 250 ml drikkevann. Hver frivillig får lov til å drikke vann etter ønske, bortsett fra 1 time før og etter legemiddeladministrasjon. Formuleringen er gitt på en full replikasjons-crossover-måte i henhold til randomiseringsplanen. Etter administreringen vil pasientens munnhule bli kontrollert ved å bruke lommelykt for å bekrefte fullstendig medisinering og væskeforbruk av farmasøyt.

Blodskjema I hver periode vil totalt 24 blodprøver (ca. 7 ml hver) bli samlet inn før dose (0,000 timer) og ved 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1,300, 1 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 og 48.000 hhv. Prøvetakingen kl. 36.000 og 48.000 timer etter dosering vil være ambulant (dvs. ved separat besøk).

Prøvetaking Blodprøver vil bli tatt gjennom et inneliggende kateter plassert i en vene ved hjelp av engangssprøyte eller gjennom fersk venepunktur med engangssprøyter og kanyler. Omtrent 7 ml blodprøve vil bli tatt ut og overført til prøvetakingspremerket rør som inneholder K3EDTA som antikoagulant ved hvert prøvetakingstidspunkt. Etter innsamling av blodprøver fra hvert individ på hvert tidspunkt, vil prøvene sentrifugeres ved 4000 rpm i 5 minutter ved 4±2°C. Etter sentrifugering vil plasmaprøvene alikvoteres i fire forhåndsmerkede kryovialer, og deles i to for sacubitril og to for valsartan (med "O" Original og "D" Duplicate label). De originale kryovialene for hvert molekyl vil bli fylt med ca. 1 ml plasma, og etterlater det gjenværende volumet for de dupliserte kryovialene. Kryovialer som inneholder plasmaprøve vil bli lagret ved -70±10 °C.

Analytisk metode Sacubitril og Valsartan plasmakonsentrasjon vil bli analysert i henhold til thailandske TFDA-krav/internasjonale retningslinjer/intern SOP ved å bruke en UPLC-MS/MS-metode

Farmakokinetiske parametere Primære farmakokinetiske parametere: Cmax, AUC0→t og AUC0→∞ og sekundære farmakokinetiske parametere: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ vil bli bestemt fra plasmakonsentrasjonsdataene til analytter.

Statistisk analyse ANOVA, to ensidige tester for bioekvivalens, for log-transformerte farmakokinetiske parametere Cmax, AUC0→t og AUC0→∞ vil bli utført.

Akseptkriterier for bioekvivalens Skal betraktes som bioekvivalent for AUC: 90 % KI for forholdet AUC0→t og AUC0→∞ for Sacubitril og Valsartan fra test- og referanseprodukter på de log-transformerte dataene bør være mellom 80,00-125,00 %.

For Cmax:

90 % KI for forholdet mellom Cmax for Sacubitril og Valsartan fra test- og referanseprodukter på de log-transformerte dataene bør være i akseptkriteriene basert på variabiliteten i referanseproduktet innen individ (ISCV) sett i studien ved bruk av skalert- gjennomsnittlig bioekvivalens som anbefalt i 2010 EMA-retningslinjen. hvis ISCV>30 % for referanseprodukt i studien, da

1. 90 % konfidensintervall for forholdet mellom Cmax bør være innenfor utvidet akseptområde**

2. Det geometriske gjennomsnittsforholdet (GMR) for test og referanse bør være 80,00-125,00 % hvis ISCV <30 % for referanseproduktet i studien, bør 90 % konfidensintervall for forholdet mellom Cmax være innenfor 80,00-125,00 %

   • Utvidelse av akseptområde for Cmax:

Omfanget av utvidelsen er definert basert på variasjonen innenfor emnet oppnådd i bioekvivalensstudien ved bruk av skalert gjennomsnittlig bioekvivalens i henhold til [U, L] = exp [±k·SWR], der U er den øvre grensen for aksept område, L er den nedre grensen for akseptområdet, k er reguleringskonstanten satt til 0,760 og SWR er standardavviket innenfor faget til de log-transformerte verdiene til Cmax for referanseproduktet.

Akseptkriterier for Cmax kan utvides til maksimalt 69,84 - 143,19 %, hvis variasjon innen-subjekt av referanseprodukt for Ln-transformert Cmax ≥ 50 %