沙库巴曲 97 mg 和缬沙坦 103 mg 薄膜衣片相对于 Entresto 97 mg/103 mg 薄膜衣片

标题 沙库巴曲 97 mg 和缬沙坦 103 mg 薄膜包衣片相对于 Entresto 97 mg 的随机、开放标签、单次口服剂量、完全重复交叉设计的生物等效性研究，采用四周期、两次治疗和两个序列/103 mg 薄膜衣片，健康泰国志愿者在禁食条件下服用。

目的 主要目的是比较通用制剂与参比制剂在给予相同标签剂量时的吸收速率和程度。 第二个目标是评估健康泰国志愿者口服受试制剂和参比制剂后的安全性。

研究设计 随机、开放标签、单剂量、完全重复交叉设计，在禁食条件下进行四周期、两次治疗和两个序列，并且剂量之间至少有 7 天的清除期。

样本量 40 名健康的泰国受试者。 四名额外受试者（如果有）可以在第一期登记当天登记，以补偿第一期给药之前的任何退出。 如果在第一阶段给药之前有退出，这些受试者将接受给药。 如果没有退出，则这些受试者将在第一期给药完成后不接受给药而进行检查。

药品测试产品：沙库巴曲 97 毫克和缬沙坦 103 毫克薄膜衣片 参考产品：ENTRESTOTM（薄膜衣片）97/103 毫克 制造商：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.新加坡诺华制药有限公司（瑞士巴塞尔）

给药 在临床机构禁食至少 10 小时过夜后，每位志愿者将接受单剂量的沙库巴曲 97 毫克和缬沙坦 103 毫克薄膜包衣片（测试或参比）与 250 mL 饮用水。 除了给药前后 1 小时外，每位志愿者都可以根据需要喝水。 该配方按照随机化时间表以完全复制交叉方式给出。 给药后，药剂师将用手电筒检查受试者的口腔，以确认完整的药物和液体消耗。

血液时间表 在每个周期中，将在给药前（0.000 小时）和 0.083、0.167、0.333、0.500、0.670、0.830、1.000、1.330、1.670、2.000、分别在研究药物施用后2.500、3.000、3.500、4.000、5.000、6.000、8.000、10.000、12.000、16.000、24.000、36.000和48.000小时。 给药后 36,000 和 48,000 小时的样本采集将在门诊进行（即单独访视）。

样本采集 血样将通过使用一次性注射器放置在静脉中的留置导管或通过使用一次性注射器和针头的新鲜静脉穿刺来采集。 在每个采样时间点，将抽取大约 7 mL 血样并转移至含有 K3EDTA 作为抗凝剂的样品收集预标记管中。 在每个时间点从每个受试者采集血液样本后，样本将在 4±2°C 下以 4000 rpm 离心 5 分钟。 离心后，将血浆样品等分到四个预先标记的冷冻管中，分成两个用于沙库巴曲，两个用于缬沙坦（带有“O”原始标签和“D”重复标签）。 每个分子的原始冷冻管将填充大约 1 mL 血浆，剩余体积用于重复的冷冻管。 含有血浆样本的冷冻管将储存在-70±10°C。

分析方法 将根据泰国 TFDA 要求/国际指南/内部 SOP，使用 UPLC-MS/MS 方法测定沙库巴曲和缬沙坦血浆浓度

药代动力学参数 主要药代动力学参数：Cmax、AUC0→t 和 AUC0→∞ 和次要药代动力学参数：Tmax、T1/2、Kel、AUC0→t/AUC0→∞ 将根据分析物的血浆浓度数据确定。

将进行统计分析方差分析（ANOVA），即对数转换药代动力学参数 Cmax、AUC0→t 和 AUC0→∞ 的生物等效性的两项单侧检验。

生物等效性的接受标准 被视为生物等效 对于 AUC：根据对数转换数据，受试品和参比品中沙库巴曲和缬沙坦的 AUC0→t 与 AUC0→∞ 之比的 90% CI 应在 80.00-125.00% 之间。

对于 Cmax：

根据对数转换数据中测试产品和参比产品的沙库巴曲和缬沙坦 Cmax 比率的 90% CI，应符合基于在研究中使用缩放比例的参比产品 (ISCV) 的受试者内变异性的接受标准。 2010 年 EMA 指南中建议的平均生物等效性。 如果研究中参考产品的 ISCV>30%，则

1. Cmax 比率的 90% 置信区间应在扩大的接受范围内**

2. 测试和参考的几何平均比（GMR）应为80.00-125.00% 如果研究中参考产品的 ISCV<30%，则 Cmax 比率的 90% 置信区间应在 80.00-125.00% 范围内

   • 扩大 Cmax 的接受范围：

扩大的程度是根据生物等效性研究中获得的受试者内变异性来定义的，根据 [U, L] = exp [±k·SWR]，使用比例平均生物等效性，其中 U 是可接受的上限范围，L 是可接受范围的下限，k 是设置为 0.760 的调节常数，SWR 是参考产品的 Cmax 对数转换值的受试者内标准差。

如果 Ln 转化的 Cmax 参考产品的受试者内变异性≥ 50%，则 Cmax 的接受标准可扩大到最大 69.84 - 143.19%