Sacubitril 97 mg e Valsartan 103 mg compresse rivestite con film rispetto a Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film

Titolo A Studio di bioequivalenza di un disegno crossover randomizzato, in aperto, a dose orale singola, completamente replicato con quattro periodi, due trattamenti e due sequenze di compresse rivestite con film di Sacubitril 97 mg e Valsartan 103 mg rispetto a Entresto 97 mg /Compresse rivestite con film da 103 mg in volontari tailandesi sani a digiuno.

Obiettivi L'obiettivo primario è confrontare la velocità e l'entità dell'assorbimento di una formulazione generica con quella di una formulazione di riferimento quando somministrata con la stessa dose indicata sull'etichetta. L'obiettivo secondario è valutare la sicurezza dopo la somministrazione orale sia della formulazione test che di riferimento in volontari tailandesi sani.

Disegno dello studio Disegno crossover randomizzato, in aperto, a dose singola, completamente replicato con quattro periodi, due trattamenti e due sequenze in condizioni di digiuno e un periodo di washout di almeno 7 giorni tra le dosi.

Dimensione del campione: 40 soggetti umani tailandesi sani. Quattro soggetti aggiuntivi, se disponibili, possono essere registrati il ​​giorno del check-in del periodo I per compensare eventuali abbandoni prima della somministrazione del periodo I. A questi soggetti verrà somministrata la dose se ci sono abbandoni prima della somministrazione nel periodo I. Se non ci sono abbandoni, questi soggetti verranno controllati senza ricevere la somministrazione dopo il completamento della somministrazione nel periodo I.

Prodotto farmaceutico Prodotto test: Sacubitril 97 mg e Valsartan 103 mg compresse rivestite con film Prodotto di riferimento: ENTRESTOTM (compresse rivestite con film) 97/103 mg Prodotto da: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., Singapore per Novartis Pharma AG, Basilea, Svizzera

Somministrazione Dopo un digiuno notturno presso la struttura clinica di almeno 10 ore, ciascun volontario riceverà una singola dose di Sacubitril 97 mg e Valsartan 103 mg compresse rivestite con film di prova o di riferimento con 250 ml di acqua potabile. Ad ogni volontario sarà consentito bere acqua quanto desidera tranne 1 ora prima e dopo la somministrazione del farmaco. La formulazione viene somministrata in modo crossover con replica completa secondo il programma di randomizzazione. Dopo la somministrazione, la cavità orale del soggetto verrà controllata utilizzando la torcia per confermare il trattamento completo e il consumo di liquidi da parte del farmacista.

Programma del sangue In ciascun periodo, verranno raccolti un totale di 24 campioni di sangue (circa 7 ml ciascuno) prima della dose (0,000 ore) e a 0,083, 0,167, 0,333, 0,500, 0,670, 0,830, 1,000, 1,330, 1,670, 2,000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 5.000, 6.000, 8.000, 10.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000 e 48.000 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio, rispettivamente. La raccolta dei campioni a 36.000 e 48.000 ore dopo la somministrazione sarà effettuata su base ambulatoriale (ovvero in visita separata).

Raccolta dei campioni I campioni di sangue verranno raccolti attraverso un catetere a permanenza inserito in una vena utilizzando una siringa monouso o tramite puntura venosa fresca con siringhe e aghi monouso. Circa 7 ml di campione di sangue verranno prelevati e trasferiti in provette pre-etichettate per la raccolta dei campioni contenenti K3EDTA come anticoagulante ad ogni punto temporale di campionamento. Dopo la raccolta dei campioni di sangue da ciascun soggetto in ciascun momento, i campioni verranno centrifugati a 4000 giri al minuto per 5 minuti a 4±2°C. Dopo la centrifugazione, i campioni di plasma verranno suddivisi in quattro criovials preetichettati, separandoli in due per sacubitril e due per valsartan (con etichetta "O" originale e "D" duplicata). I cryovials originali per ciascuna molecola verranno riempiti con circa 1 ml di plasma, lasciando il volume rimanente per i cryovials duplicati. Le crioviali contenenti il ​​campione di plasma verranno conservate a -70±10 °C.

Metodo analitico La concentrazione plasmatica di sacubitril e valsartan sarà analizzata secondo i requisiti TFDA tailandesi/linee guida internazionali/SOP interna utilizzando un metodo UPLC-MS/MS

Parametri farmacocinetici Il parametro farmacocinetico primario: Cmax, AUC0→t e AUC0→∞ e il parametro farmacocinetico secondario: Tmax, T1/2, Kel, AUC0→t/AUC0→∞ saranno determinati dai dati di concentrazione plasmatica degli analiti.

Verranno eseguiti l'analisi statistica ANOVA, due test unilaterali per la bioequivalenza, per i parametri farmacocinetici trasformati in log Cmax, AUC0→t e AUC0→∞.

Criteri di accettazione per la bioequivalenza Per essere considerato bioequivalente Per AUC: l'IC al 90% per il rapporto tra AUC0→t e AUC0→∞ di sacubitril e valsartan dai prodotti di test e di riferimento sui dati trasformati in logaritmo deve essere compreso tra 80,00 e 125,00%.

Per Cmax:

L'IC al 90% per il rapporto tra Cmax di sacubitril e valsartan dei prodotti di prova e di riferimento sui dati trasformati in logaritmo dovrebbe rientrare nei criteri di accettazione basati sulla variabilità intra-soggetto del prodotto di riferimento (ISCV) osservata nello studio utilizzando scala- bioequivalenza media come raccomandato nelle linee guida EMA del 2010. se ISCV>30% per il prodotto di riferimento nello studio, allora

1. L'intervallo di confidenza del 90% per il rapporto di Cmax deve rientrare nell'intervallo di accettazione più ampio**

2. Il rapporto della media geometrica (GMR) tra Test e Riferimento deve essere compreso tra 80,00 e 125,00% se ISCV<30% per il prodotto di riferimento nello studio, l'intervallo di confidenza al 90% per il rapporto tra Cmax deve essere compreso tra 80,00 e 125,00%

   • Ampliamento del range di accettazione per Cmax:

L'entità dell'ampliamento è definita in base alla variabilità intra-soggetto ottenuta nello studio di bioequivalenza utilizzando la bioequivalenza media in scala secondo [U, L] = exp [±k·SWR], dove U è il limite superiore dell'accettazione intervallo, L è il limite inferiore dell'intervallo di accettazione, k è la costante normativa impostata su 0,760 e SWR è la deviazione standard entro il soggetto dei valori trasformati logaritmica di Cmax del prodotto di riferimento.

I criteri di accettazione per la Cmax possono essere ampliati fino a un massimo di 69,84 - 143,19%, se la variabilità intra-individuale del prodotto di riferimento per la Cmax trasformata in Ln è ≥ 50%