Dødelighed af MBL-producerende Enterobacteriaceae-bakterier med kombineret brug af Ceftazidim-avibactam og Aztreonam vs. andre aktive antibiotika. En Multicenter Target Trial Emulation.

Patienter vil blive kategoriseret i to behandlingsgrupper til analyse:

CAZAVI + ATM behandlingsgruppe og andre aktive antibiotika behandlingsgruppe. Da denne undersøgelse er retrospektiv, vil tildeling af behandlingsgruppe ikke være en randomiseret procedure. Allokeringsdata vil blive indsamlet fra lægejournaler som en dikotom variabel.

I denne undersøgelse vil allokering til CAZAVI + ATM eller OAA'er afhænge af forskellige faktorer såsom tilgængelighed af lægemidler, hospitalsomkostninger og medicinske kriterier. Derfor, for at sikre sammenlignelighed mellem deltagerkarakteristika, vil baseline-faktorer blive justeret for at afbøde indikationsbias.

For at simulere randomisering ved baseline (identifikation af MBL-type CPE i blodprøver), for at sikre sammenlignelighed mellem behandlingsgrupper, vil flere kovariater blive afbalanceret: alder, køn, komorbiditeter (Charlson score), Pitt score, immunsuppression med neutropeni, immunsuppression uden neutropeni, dages indlæggelse før dyrkning, sekventiel organsvigtvurdering (SOFA) score, dage med effektiv antibiotikabehandling mellem bloddyrkning og positivisering [25]. Da der også er tale om en multicenterundersøgelse, vil den blive justeret for centrets karakteristika (offentlig-privat), herunder i alt 10 variabler, der skal justeres for.

Starten af ​​opfølgningsperioden (tid nul eller T0) vil blive defineret ved identifikation af MBL-type CPE i mindst én klinisk blodprøve (blodkultur eller PCR). Fra dette tidspunkt vil alle patienter blive fulgt op. En 24-timers henstandsperiode vil blive overvejet fra identifikation af MBL-type CPE, indtil patienten påbegynder en af ​​de to behandlingsgrupper.

For at mindske udødelighedsbias vil initieringen af ​​begge behandlingsstrategier synkroniseres med berettigelseskriterierne på tidspunktet nul for opfølgningen. Hver patient skal således forblive i live fra blodkulturopsamling indtil MBL-detektion for at være berettiget til inklusion i undersøgelsen, og antibiotikabehandling skal påbegyndes inden for 24 timer efter påvisning. Alle tilmeldte patienter vil blive fulgt indtil 30 dage efter inklusion i undersøgelsen, dødsfald eller hospitalsudskrivning, alt efter hvad der indtræffer først.

En prøveberegning blev udført for at teste nulhypotesen om lighed i andelen af ​​dødsfald blandt patienter, der modtog CAZAVI + ATM vs. OAA'er. Falcone et al. rapporterede en dødelighed på 19 % 30 dage efter inklusion i CAZAVI + ATM-armen og en dødelighed på 44 % hos patienter med OAA. For denne undersøgelse anser vi dog for, at en 80% effekt er nødvendig for at detektere en klinisk relevant forskel på 15%, derfor forventer vi en dødelighed på 34% i OAAs-armen og 19% i CAZAVI + ATM-armen. Med en alfa på 5 %, to-halet test, forventet forhold CAZAVI + ATM/OAA på 1:1, beregnes en prøvestørrelse på 270 patienter (135 for hver gren).

Til sidst, for at imødegå indikationsbias, vil der blive foretaget en justering med Propensity Score (PS)-matching. I betragtning af, at 10 konfoundere indgår i modellen, kræves der mindst 10 til 20 hændelser for hver variabel. Da resultatet af PS vil være eksponeringsvariablen CAZAVI + ATM, vil der være behov for mindst 150 patienter i CAZAVI + ATM-grenen. Således betragter vi beregningen af ​​300 patienter, 150 pr. gren.

En omhyggelig dataindsamlingsplan vil blive udført for at sikre nøjagtigheden og fortroligheden af ​​de indsamlede oplysninger. Følgende procedurer vil blive implementeret:

Datakilde: Data vil blive indhentet fra papir- eller elektroniske lægejournaler fra hvert deltagende center. Patientsporing vil blive foretaget gennem bakteriologiske optegnelser på hvert hospitalscenter.

Dataregistrering: Variabler for hver patient vil blive uploadet til en centraliseret REDCap-database. Den primære efterforsker og tilknyttede efterforskere i hvert deltagende center vil være ansvarlige for dataupload. For at bevare privatlivets fred og fortrolighed vil hver patient modtage et tilfældigt genereret registreringsnummer for at anonymisere deres identitet i databasen.

Dataadgang: Adgang til centerspecifikke data vil være begrænset til de primære efterforskere. Forskere vil få adgang til REDCap ved hjælp af personlige legitimationsoplysninger, hvilket begrænser dataadgangen til kun autoriseret personale.

Fortrolighed og anonymisering: Overholdelse af lovbestemmelser, såsom den argentinske nationale persondatabeskyttelse (nummer 25.326) og Habeas-dataene, vil blive nøje overholdt for at beskytte fortroligheden og privatlivets fred for de patienter, der er involveret i undersøgelsen. Alle indsamlede data vil blive anonymiseret, uden patientidentifikatorer.

Datalagring: Når dataoverførslen er afsluttet, vil hele databasen blive gemt under adgangskode og vil kun være tilgængelig for undersøgelsens hovedforskere. Alle nødvendige forholdsregler vil blive taget for at sikre, at dataene vedligeholdes i et sikkert og pålideligt miljø.

Forskerholdet er dedikeret til at opretholde databeskyttelse, overholde lovbestemmelser og udføre undersøgelsen etisk og ansvarligt.