Mortalität von MBL-produzierenden Enterobacteriaceae-Bakteriämien bei der kombinierten Anwendung von Ceftazidim-Avibactam und Aztreonam im Vergleich zu anderen aktiven Antibiotika. Eine multizentrische Target-Testemulation.

Die Patienten werden zur Analyse in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt:

CAZAVI + ATM-Behandlungsgruppe und andere aktive Antibiotika-Behandlungsgruppe. Da es sich bei dieser Studie um eine retrospektive Studie handelt, erfolgt die Zuweisung der Behandlungsgruppen nicht nach dem Zufallsprinzip. Zuordnungsdaten werden aus Krankenakten als dichotome Variable erfasst.

In der vorliegenden Studie hängt die Zuweisung zu CAZAVI + ATM oder OAAs von verschiedenen Faktoren wie der Verfügbarkeit von Medikamenten, Krankenhauskosten und medizinischen Kriterien ab. Um die Vergleichbarkeit zwischen den Teilnehmermerkmalen sicherzustellen, werden die Basisfaktoren daher angepasst, um Indikationsverzerrungen abzuschwächen.

Um die Randomisierung zu Studienbeginn zu simulieren (Identifizierung von CPE vom MBL-Typ in Blutproben) und die Vergleichbarkeit zwischen den Behandlungsgruppen sicherzustellen, werden mehrere Kovariaten ausgeglichen: Alter, Geschlecht, Komorbiditäten (Charlson-Score), Pitt-Score, Immunsuppression mit Neutropenie, Immunsuppression ohne Neutropenie, Tage des Krankenhausaufenthalts vor der Kultur, SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment), Tage wirksamer Antibiotikabehandlung zwischen Blutkultur und Positivisierung [25]. Da es sich um eine multizentrische Studie handelt, wird sie außerdem an die Merkmale des Zentrums (öffentlich-privat) angepasst, einschließlich insgesamt 10 Variablen, die angepasst werden müssen.

Der Beginn des Nachbeobachtungszeitraums (Zeitpunkt Null oder T0) wird durch die Identifizierung von CPE vom MBL-Typ in mindestens einer klinischen Blutprobe (Blutkultur oder PCR) definiert. Von diesem Zeitpunkt an werden alle Patienten weiterverfolgt. Von der Identifizierung eines CPE vom MBL-Typ bis zur Einleitung einer der beiden Behandlungsgruppen durch den Patienten wird eine Frist von 24 Stunden in Betracht gezogen.

Um Unsterblichkeitsverzerrungen zu mildern, wird der Beginn beider Behandlungsstrategien mit den Zulassungskriterien zum Zeitpunkt Null der Nachuntersuchung synchronisiert. Daher muss jeder Patient von der Blutkulturentnahme bis zum MBL-Nachweis am Leben bleiben, um in die Studie aufgenommen zu werden, und eine Antibiotikabehandlung muss innerhalb von 24 Stunden nach dem Nachweis eingeleitet werden. Alle eingeschlossenen Patienten werden bis 30 Tage nach Aufnahme in die Studie, Tod oder Entlassung aus dem Krankenhaus beobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.

Es wurde eine Beispielrechnung durchgeführt, um die Nullhypothese der Gleichheit des Anteils der Todesfälle bei Patienten, die CAZAVI + ATM erhielten, im Vergleich zu OAAs zu testen. Falcone et al. berichteten über eine Sterblichkeitsrate von 19 % 30 Tage nach Aufnahme in den CAZAVI + ATM-Arm und eine Sterblichkeitsrate von 44 % bei Patienten mit OAAs. Für die vorliegende Studie sind wir jedoch der Ansicht, dass eine Trennschärfe von 80 % erforderlich ist, um einen klinisch relevanten Unterschied von 15 % festzustellen. Daher erwarten wir eine Mortalität von 34 % im OAAs-Arm und 19 % im CAZAVI + ATM-Arm. Mit einem Alpha von 5 %, einem zweiseitigen Test und einem erwarteten Verhältnis von CAZAVI + ATM/OAAs von 1:1 wird eine Stichprobengröße von 270 Patienten (135 für jeden Zweig) berechnet.

Um schließlich den Indikationsfehler zu beheben, wird eine Anpassung mit dem Propensity Score (PS)-Matching vorgenommen. Unter Berücksichtigung von 10 Störfaktoren, die in das Modell eingegeben werden, sind für jede Variable mindestens 10 bis 20 Ereignisse erforderlich. Da das Ergebnis des PS die CAZAVI + ATM-Expositionsvariable sein wird, sind daher mindestens 150 Patienten im CAZAVI + ATM-Zweig erforderlich. Daher gehen wir von einer Berechnung von 300 Patienten aus, also 150 pro Filiale.

Es wird ein sorgfältiger Datenerfassungsplan erstellt, um die Richtigkeit und Vertraulichkeit der erfassten Informationen sicherzustellen. Folgende Verfahren werden umgesetzt:

Datenquelle: Die Daten werden aus Papier- oder elektronischen Krankenakten jedes teilnehmenden Zentrums entnommen. Die Patientenverfolgung erfolgt anhand der bakteriologischen Aufzeichnungen jedes Krankenhauszentrums.

Datenaufzeichnung: Variablen für jeden Patienten werden in eine zentrale REDCap-Datenbank hochgeladen. Der Hauptforscher und die assoziierten Forscher jedes teilnehmenden Zentrums sind für das Hochladen der Daten verantwortlich. Zur Wahrung der Privatsphäre und Vertraulichkeit erhält jeder Patient eine zufällig generierte Registrierungsnummer, um seine Identität in der Datenbank zu anonymisieren.

Datenzugriff: Der Zugriff auf zentrumsspezifische Daten ist auf die Hauptermittler beschränkt. Forscher greifen mit persönlichen Anmeldeinformationen auf REDCap zu und beschränken den Datenzugriff nur auf autorisiertes Personal.

Vertraulichkeit und Anonymisierung: Die Einhaltung gesetzlicher Bestimmungen, wie des argentinischen Nationalen Datenschutzes (Nummer 25.326) und der Habeas-Daten, wird strikt eingehalten, um die Vertraulichkeit und Privatsphäre der an der Studie beteiligten Patienten zu schützen. Alle gesammelten Daten werden anonymisiert und enthalten keine Patientenidentifikatoren.

Datenspeicherung: Sobald der Daten-Upload abgeschlossen ist, wird die gesamte Datenbank unter einem Passwort gespeichert und steht nur den Hauptforschern der Studie zur Verfügung. Es werden alle notwendigen Vorkehrungen getroffen, um sicherzustellen, dass die Daten in einer sicheren und zuverlässigen Umgebung gespeichert werden.

Das Forschungsteam ist bestrebt, den Datenschutz zu wahren, gesetzliche Vorschriften einzuhalten und die Studie ethisch und verantwortungsvoll durchzuführen.