Forudsigelse af tilfældig galdeblærekræft (P-iGBC)

Dette er en tværsnitsundersøgelse af prospektivt identificerede (identificeret på forhånd) patienter, der gennemgår rutinemæssig galdeblæreoperation i Det Forenede Kongerige (UK). Det vil blive gennemført i to faser og har et adaptivt design. Det betyder, at resultaterne af første fase kan påvirke udformningen af ​​anden fase.

Den første fase inkluderer en parallel, interviewbaseret undersøgelse, som vil undersøge risikoen for tilfældig galdeblærecancer (iGBC) og fastslå, om selektiv histologisk analyse (hvor galdeblærer vælges til postoperative test baseret på deres individuelle risiko for iGBC) er acceptabel for en repræsentativ kohorte.

Det primære formål med denne undersøgelse er at udvikle og validere et diagnostisk scoringssystem for iGBC hos britiske patienter, der gennemgår rutinemæssig galdeblæreoperation. Der findes to lignende scores, men de er blevet udført på en måde, der betyder, at deres data kan være skæve, fordi de blev udført i lande, som allerede bruger selektiv histologisk analyse og har meget forskellige veje til kolecystektomi sammenlignet med Storbritannien. Efterforskerne er derfor nødt til at bygge et nyt, britisk datasæt, og den mest pålidelige måde at gøre dette på er bevidst at indsamle alle de nødvendige data fra et nyt sæt patienter. Ofte kan dette gøres ved hjælp af patienter, der allerede er blevet behandlet – kaldet retrospektiv (se baglæns) dataindsamling. For at være et datasæt af høj kvalitet kræver det dog, at hver patient konsekvent har et komplet sæt data, og efterforskerne ved, at retrospektive undersøgelser ofte fører til manglende datapunkter. Derudover registreres intraoperative fund altid på en operationsnotat, men ikke altid på en konsistent måde. Ved at indsamle data om patienter, som vil blive behandlet i en fremtidig undersøgelsesperiode (prospektiv dataindsamling), kan efterforskerne bede om, at disse resultater registreres på en måde, der er standardiseret, så de kan sammenlignes pålideligt mellem kirurger og hospitaler. Efterforskerne har derfor valgt at foretage en prospektiv undersøgelse af patienter, der gennemgår rutinemæssig galdeblæreoperation.

For at identificere risikofaktorer for en sygdom, anses en stikprøvestørrelse, som forventes at give anledning til ti "hændelser" eller diagnoser af interesse, typisk at være påkrævet. Da iGBC menes at være til stede i omkring én ud af hver 500 galdeblæreoperationer, giver dette en stikprøvestørrelse på 5.000 patienter til at identificere risikofaktorer. Men for at udvikle en model af de faktorer, der forårsager sygdommen, hvorfra et diagnostisk scoringssystem kan fremstilles, skal det forventede antal diagnostiske parametre, der er nødvendige, som kan indgå i scoringssystemet, tages i betragtning. En diagnostisk parameter er en variabel, for eksempel en patients biologiske køn, og hver variabel tælles mindst én gang. Når en variabel har mere end to potentielle muligheder, for eksempel en patients etnicitet, tælles hver yderligere mulighed som en ekstra parameter. De tidligere diagnostiske scores har brugt 3-4 diagnostiske parametre, men de har manglet den nuance, der kræves af testen. Flere af de kendte og formodede risikofaktorer har mere end én potentiel mulighed, og efter diskussion mente man, at det var realistisk at tillade 20 diagnostiske parametre. Efterforskerne har med deres statistiker beregnet et minimumsantal fuldt udfyldte patientjournaler på knap 21.000. Det er urealistisk at forvente, at hver optegnelse vil være fuldstændig færdig, og i tråd med konventionen har efterforskerne planlagt, at 80 % af optegnelserne skal være fuldstændigt færdige. De forventer derfor foreløbigt at kræve 26.245 patientjournaler for at opnå statistisk styrke og vil foreløbigt sigte mod 30.000 for at tillade udvidelse som følge af nødvendig variation fra forventede resultater, som kan blive tydelige efter gennemførlighedsfasen.

Forsøg på at gennemføre en undersøgelse af op til 30.000 patienter uden proof of concept kan resultere i en stor indsats uden held. Derfor har efterforskerne designet en to-trins undersøgelse. Den første fase vil teste gennemførligheden af ​​hele undersøgelsen og vil bestå af en pilot- eller "tørkørsel" af den foreslåede metode. Dette tørløb vil blive udført på tværs af 8 kirurgiske enheder, fra 7 organisationer, og over 6 måneder vil indsamle data fra så mange som 500 patienter. Dette vil give efterforskerne mulighed for at vurdere, om de kan rekruttere nok patienter, hurtigt nok fra antallet af deltagende steder, der er involveret til at kunne udføre hele undersøgelsen inden for den foreslåede tidsramme. Det vil også fastslå, om de data, der indsamles, er tilstrækkeligt fuldstændige (dvs. høj kvalitet) for at være nyttig, hvis den indsamles fra alle de patienter, der er nødvendige for at udvikle den diagnostiske score. Endelig vil efterforskerne være i stand til at bekræfte, om den befolkning, de tester, har rater af tilfældig kræft og andre ændringer, som er i overensstemmelse med offentliggjorte og tidligere observerede rater. Sideløbende med dette pilotstudie vil efterforskerne gennemføre en interviewbaseret undersøgelse for at fastslå, hvordan patienter og relevante fagpersoner tænker på risikoen for tilfældig cancer ved rutinemæssig kolecystektomi, og hvad deltagerne opfatter barriererne for og acceptablen af ​​selektiv histologisk analyse er.

Efter at informationen fra feasibility-fasen er indsamlet og analyseret, vil resultaterne blive vurderet og eventuelle nødvendige tilpasninger foretaget i undersøgelsen. Undersøgelsen vil kun fortsætte ud over denne "gennemførlighedsfase", hvis resultaterne viser, at den med succes kan indsamle de nødvendige data inden for den krævede tidsramme. Denne vurdering vil blive foretaget ud fra, hvor fuldstændige de returnerede data er, hvor hurtigt patienterne blev rekrutteret til undersøgelsen, om der har været vanskeligheder med at indsamle information om vigtige risikofaktorer (og om disse vanskeligheder kan løses) og, hvad der er vigtigt, om efterforskerne er i stand til at skaffe tilstrækkelige midler til at indsamle data.

Patienter i begge stadier af hovedundersøgelsen vil blive identificeret på eller før operationsdagen. Alle de oplysninger, der vil blive indsamlet om dem, vil normalt blive indsamlet i løbet af rutinemæssig behandling og kan bruges, selv når de er fuldstændig afidentificeret. Patienter vil ikke gennemgå nogen ændringer i deres normale pleje, da undersøgelsen blot vil observere detaljer om dem, deres operation, deres tests og resultatet af deres histopatologiske test. Da undersøgelsen kræver så mange patienter, menes det, at samtykke fra dem vil være både yderst upraktisk og uoverkommeligt dyrt. Dataene vil derfor blive indsamlet uden specifikt patientsamtykke i overensstemmelse med gældende vejledning, men der vil blive taget skridt til at informere patienterne om, at undersøgelsen er i gang. Da patienterne ikke behøver at gøre noget for undersøgelsen, vil belastningen på dem eller risikoen for dem være minimal. Et praktikant samarbejde af kirurgiske læger vil indsamle data før og efter operationen og vil indtaste dem i et specialdesignet dataindsamlingsværktøj på en sikker platform kaldet REDCap. REDCap-dataindsamlingsværktøjet gør det muligt at overføre de-identificerede oplysninger sikkert mellem det deltagende hospital og det centrale forskerhold på University Hospitals Plymouth NHS Trust. Indtastede data vil regelmæssigt blive gennemgået af en forsker fra det centrale team af efterforskere for at identificere eventuelle afvigende datapunkter tidligt, således at de kan gennemgås, før dataindsamlingen slutter. For yderligere at bekræfte integriteten af ​​de data, der indsamles, vil separate praktikanter blive rekrutteret af den primære investigator for hvert websted til at fungere som "datavalidatorer". Disse praktikanter vil blive bedt om at indtaste duplikatoplysninger om et tilfældigt udvalg af de patienter, der er rekrutteret på deres hospital. Denne revurdering af patientjournalerne vil hjælpe med at bekræfte, om de data, der indtastes, er tilstrækkelig pålidelige til at blive brugt til udvikling af en diagnostisk test. For gennemførlighedsfasen vil 10 % af patienterne blive revurderet, men procentdelen af ​​patienter, der gennemgår yderligere evaluering, kan reduceres i hele undersøgelsen, hvis den indledende datavalidering er betryggende.

I løbet af gennemførlighedsfasen vil en ph.d.-studerende (som også er kirurgisk praktikant ved University Hospitals Plymouth NHS Trust) udføre en interviewbaseret undersøgelse, som tidligere nævnt. Patienter og professionelle deltagere vil blive identificeret på deltagende websteder eller ved direkte henvendelse og vil blive inviteret til at kontakte den studerende ved hjælp af undersøgelsens e-mailadresse. Alternativt, på den potentielle deltagers anmodning, kan den kliniker, der identificerede dem, tage den første kontakt på deres vegne. Den potentielle deltager vil derefter få information om undersøgelsen, som skal overvejes, og vil have en (normalt telefon)samtale med en investigator om, hvad der kræves af dem, og hvad der vil ske med de oplysninger, som deltageren giver. Deltageren vil blive opfordret til at underskrive en samtykkeerklæring, som helst vil være e-samtykke (men vil have samme indhold som papirsamtykket), inden de foretager en samtale. Interviewet vil enten foregå ansigt til ansigt eller online og vil blive optaget. Optagelsen vil blive transskriberet (omdannet til et skriftligt dokument), og udskriften vil blive afidentificeret. Disse transskriptioner vil blive analyseret ved hjælp af en "pragmatisk metode" i specialistsoftware. Analysen vil dele deltagerens kommentarer op i kodede sætninger, som derefter organiseres i "temaer", som derefter kan analyseres mellem deltagere og deltagergrupper.

Endelig, efter at gennemførlighedsfasen er afsluttet, forudsat at den viser, at hele undersøgelsen kan skride frem, vil der blive foretaget yderligere finansiering og rekruttering af websteder. Hele undersøgelsen vil blive udført på samme måde som pilotundersøgelsen vil blive udført. Det er vigtigt, at pilotstudiet replikerer hele undersøgelsen så tæt som muligt, således at raterne for patientrekruttering og datafuldstændighed sandsynligvis vil blive replikeret hele vejen igennem. Efter at hele undersøgelsen er afsluttet, vil de genererede data (inklusive fra pilotundersøgelsen, medmindre større ændringer er påkrævet) blive analyseret i dybden for at se efter risikofaktorer for tilfældig galdeblærekræft. Væsentlige risikofaktorer vil blive kombineret for at lave en model af de prædiktive (diagnostiske) faktorer for tilfældig galdeblærecancer, og til sidst kan der produceres en score, der kunne forudsige risikoen for tilfældig cancer. Dette vil blive foreløbigt kontrolleret (valideret) mod datasættet som "bevis" for dets kvalitet.