Forutsi tilfeldig galleblærekreft (P-iGBC)

Dette er en tverrsnittsstudie av prospektivt identifiserte (identifisert på forhånd) pasienter som gjennomgår rutinemessig galleblærekirurgi i Storbritannia (Storbritannia). Det vil bli utført i to faser og har en adaptiv design. Dette betyr at resultatene fra første fase vil kunne påvirke utformingen av andre fase.

Den første fasen inkluderer en parallell, intervjubasert studie som vil undersøke risikoen for tilfeldig galleblærekreft (iGBC) og fastslå om selektiv histologisk analyse (hvor galleblærer velges for postoperative tester basert på deres individuelle risiko for iGBC) er akseptabelt for en representativ kohort.

Hovedmålet med denne studien er å utvikle og validere et diagnostisk skåringssystem for iGBC hos britiske pasienter som gjennomgår rutinemessig galleblærenkirurgi. Det finnes to lignende skårer, men de har blitt utført på en måte som betyr at dataene deres kan være skjeve, fordi de ble utført i land som allerede bruker selektiv histologisk analyse og har svært forskjellige veier til kolecystektomi sammenlignet med Storbritannia. Etterforskerne må derfor bygge et nytt, britisk datasett, og den mest pålitelige måten å gjøre dette på er å med vilje samle inn alle nødvendige data fra et nytt sett med pasienter. Ofte kan dette gjøres ved hjelp av pasienter som allerede er behandlet – kalt retrospektiv (ser bakover) datainnsamling. For å være et datasett av høy kvalitet krever imidlertid at hver pasient konsekvent har et komplett sett med data, og etterforskerne vet at retrospektive studier ofte fører til manglende datapunkter. I tillegg registreres intraoperative funn alltid på en operasjonsnotat, men ikke alltid på en konsistent måte. Ved å samle inn data om pasienter som vil bli behandlet i en fremtidig studieperiode (prospektiv datainnsamling), kan etterforskerne be om at disse funnene blir registrert på en måte som er standardisert, slik at de kan sammenlignes pålitelig mellom kirurger og sykehus. Etterforskerne har derfor valgt å foreta en prospektiv studie av pasienter som gjennomgår rutinemessig galleblærekirurgi.

For å identifisere risikofaktorer for en sykdom, oppleves en prøvestørrelse som forventes å gi opphav til ti "hendelser", eller diagnoser av interesse, vanligvis nødvendig. Siden iGBC antas å være tilstede i omtrent en av hver 500 galleblæreoperasjoner, gir dette en prøvestørrelse på 5000 pasienter for å identifisere risikofaktorer. Men for å utvikle en modell av faktorene som forårsaker sykdommen, som et diagnostisk skåringssystem kan produseres fra, må det forventede antallet diagnostiske parametere som er nødvendige, som kan inkluderes i skåringssystemet, vurderes. En diagnostisk parameter er en variabel, for eksempel det biologiske kjønnet til en pasient, og hver variabel telles minst én gang. Når en variabel har mer enn to potensielle alternativer, for eksempel en pasients etnisitet, regnes hvert tilleggsalternativ som en ekstra parameter. De tidligere diagnostiske skårene har brukt 3-4 diagnostiske parametere, men de har manglet nyansen som kreves av testen. Flere av de kjente og mistenkte risikofaktorene har mer enn ett potensielt alternativ, og etter diskusjon mente man at det var realistisk å åpne for 20 diagnostiske parametere. Etterforskerne har sammen med sin statistiker beregnet et minimum antall ferdig utfylte pasientjournaler på i underkant av 21.000. Det er urealistisk å forvente at hver post vil bli fullstendig fullført, og i tråd med konvensjonen har etterforskerne planlagt at 80 % av postene skal være fullstendig fullført. De forventer derfor foreløpig å kreve 26 245 pasientjournaler for å oppnå statistisk kraft og vil foreløpig målrette 30 000 for å tillate utvidelse som et resultat av nødvendig variasjon fra forventede funn som kan bli tydelige etter gjennomførbarhetsfasen.

Forsøk på å gjennomføre en studie på opptil 30 000 pasienter uten proof of concept kan resultere i mye innsats uten å lykkes. Derfor har etterforskerne designet en to-trinns studie. Den første fasen vil teste gjennomførbarheten av hele studien og vil bestå av en pilot, eller "tørrkjøring" av den foreslåtte metodikken. Denne tørrkjøringen vil bli utført på tvers av 8 kirurgiske enheter, fra 7 organisasjoner, og over 6 måneder vil samle inn data fra så mange som 500 pasienter. Dette vil tillate etterforskerne å vurdere om de kan rekruttere nok pasienter, raskt nok fra antall deltakende nettsteder som er involvert til å kunne gjennomføre hele studien innenfor den foreslåtte tidsrammen. Det vil også fastslå om dataene som samles inn er tilstrekkelig fullstendige (dvs. høy kvalitet) for å være nyttig hvis den samles inn fra alle pasientene som trengs for å utvikle den diagnostiske poengsummen. Til slutt vil etterforskerne kunne bekrefte om populasjonen de tester har rater av tilfeldig kreft og andre endringer som er i tråd med publiserte og tidligere observerte rater. Ved siden av denne pilotstudien vil etterforskerne gjennomføre en intervjubasert studie for å finne ut hvordan pasienter og relevante fagpersoner tenker om risikoen for tilfeldig kreft ved rutinemessig kolecystektomi, og hva deltakerne oppfatter barrierene for og akseptabiliteten av selektiv histologisk analyse er.

Etter at informasjonen fra mulighetsfasen er samlet inn og analysert, vil resultatene vurderes og eventuelle nødvendige tilpasninger gjøres i studien. Studien vil bare fortsette utover denne "gjennomførbarhetsfasen" hvis resultatene viser at den kan samle inn de nødvendige dataene innen den nødvendige tidsrammen. Denne vurderingen vil bli gjort basert på hvor fullstendige dataene som returneres er, hvor raskt pasienter ble rekruttert til studien, om det har vært vanskeligheter med å samle informasjon om viktige risikofaktorer (og om disse vanskelighetene kan løses) og, viktigere, om etterforskerne er i stand til å skaffe nok midler til å samle inn data.

Pasienter i begge stadier av hovedstudien vil bli identifisert på eller før operasjonsdagen. All informasjon som vil bli samlet inn om dem vil normalt bli samlet inn i løpet av rutinemessig behandling og kan brukes selv når de er fullstendig avidentifisert. Pasienter vil ikke gjennomgå noen endringer i sin normale behandling, da studien bare vil observere detaljer om dem, deres operasjon, deres tester og resultatet av deres histopatologiske test. Ettersom studien krever så mange pasienter, oppleves det at samtykke fra dem vil være både svært upraktisk og uoverkommelig dyrt. Dataene vil derfor bli samlet inn uten spesifikt pasientsamtykke, i tråd med gjeldende veiledning, men det vil bli iverksatt tiltak for å informere pasientene om at studien pågår. Siden pasientene ikke trenger å gjøre noe for studien, vil belastningen på dem, eller risikoen for dem være minimal. En trainee-samarbeid av kirurgiske leger vil samle inn dataene før og etter operasjonen og legge dem inn i et spesialdesignet datainnsamlingsverktøy på en sikker plattform kalt REDCap. REDCap-datainnsamlingsverktøyet gjør det mulig å overføre avidentifisert informasjon trygt mellom det deltakende sykehuset og det sentrale forskningsteamet ved University Hospitals Plymouth NHS Trust. Data som legges inn vil regelmessig bli gjennomgått av en forsker fra det sentrale teamet av etterforskere for å identifisere eventuelle avvikende datapunkter tidlig, slik at de kan gjennomgås før datainnsamlingen avsluttes. For ytterligere å bekrefte integriteten til dataene som samles inn, vil separate traineer bli rekruttert av hovedetterforskeren for hvert nettsted for å fungere som "datavalidatorer". Disse traineene vil bli bedt om å legge inn duplikatinformasjon om et tilfeldig utvalg av pasientene som er rekruttert ved sykehuset deres. Denne revurderingen av pasientjournalene vil bidra til å bekrefte om dataene som legges inn er tilstrekkelig pålitelige til å kunne brukes til utvikling av en diagnostisk test. For gjennomførbarhetsfasen vil 10 % av pasientene bli revurdert, men prosentandelen av pasienter som gjennomgår ytterligere evaluering kan reduseres i hele studien hvis den første datavalideringen er betryggende.

I løpet av mulighetsfasen vil en doktorgradsstudent (som også er kirurgisk trainee ved University Hospitals Plymouth NHS Trust) gjennomføre en intervjubasert studie, som nevnt tidligere. Pasienter og profesjonelle deltakere vil bli identifisert på deltakende nettsteder eller ved direkte tilnærming og vil bli invitert til å kontakte studenten ved å bruke studiens e-postadresse. Alternativt, på den potensielle deltakerens forespørsel, kan klinikeren som identifiserte dem ta den første kontakten på deres vegne. Den potensielle deltakeren vil da få informasjon om studien å vurdere, og vil ha en (vanligvis telefon)samtale med en etterforsker om hva som kreves av dem og hva som vil skje med informasjonen som deltakeren gir. Deltakeren vil bli invitert til å signere et samtykkeskjema, som fortrinnsvis vil være e-samtykke (men vil ha samme innhold som papirsamtykket) før de foretar et intervju. Intervjuet vil enten skje ansikt til ansikt eller online, og vil bli tatt opp. Opptaket vil bli transkribert (gjort om til et skriftlig dokument) og transkripsjonen vil bli avidentifisert. Disse transkripsjonene vil bli analysert ved hjelp av en "pragmatisk metodikk" i spesialistprogramvare. Analysen vil bryte kommentarene til deltakeren opp i kodede fraser som deretter organiseres i "temaer", som deretter kan analyseres mellom deltakere og deltakergrupper.

Til slutt, etter at gjennomførbarhetsfasen er fullført, forutsatt at den viser at hele studien kan komme videre, vil ytterligere finansiering og rekruttering av stedet bli foretatt. Hele studien vil bli utført omtrent som pilotstudien vil bli utført. Det er viktig at pilotstudien replikerer hele studien så tett som mulig, slik at frekvensen av pasientrekruttering og datafullstendighet sannsynligvis vil bli replikert gjennom. Etter at hele studien er fullført, vil dataene som genereres (inkludert fra pilotstudien, med mindre store endringer har vært nødvendig) analyseres i dybden, for å se etter risikofaktorer for tilfeldig galleblærekreft. Betydelige risikofaktorer vil bli kombinert for å lage en modell av de prediktive (diagnostiske) faktorene for tilfeldig galleblærekreft, og til slutt kan en skåre som kan forutsi risikoen for tilfeldig kreft produseres. Dette vil bli foreløpig sjekket (validert) mot datasettet som "bevis" på kvaliteten.