Förutsäga tillfällig gallblåsecancer (P-iGBC)

Detta är en tvärsnittsstudie av prospektivt identifierade (identifierade i förväg) patienter som genomgår rutinmässiga gallblåsoperationer i Storbritannien (Storbritannien). Det kommer att genomföras i två faser och har en adaptiv design. Detta innebär att resultatet av den första fasen kan påverka utformningen av den andra fasen.

Den första fasen inkluderar en parallell, intervjubaserad studie som kommer att undersöka risken för tillfällig gallblåsecancer (iGBC) och fastställa om selektiv histologisk analys (där gallblåsor väljs för postoperativa tester baserat på deras individuella risk för iGBC) är acceptabel för en representativ kohort.

Det primära syftet med denna studie är att utveckla och validera ett diagnostiskt poängsystem för iGBC hos patienter i Storbritannien som genomgår rutinmässig gallblåsekirurgi. Det finns två liknande poäng, men de har utförts på ett sätt som innebär att deras data kan vara skeva, eftersom de utfördes i länder som redan använder selektiv histologisk analys och har mycket olika vägar till kolecystektomi jämfört med Storbritannien. Utredarna måste därför bygga en ny, brittisk datauppsättning, och det mest tillförlitliga sättet att göra detta är att avsiktligt samla in all nödvändig data från en ny uppsättning patienter. Ofta kan detta göras med hjälp av patienter som redan har behandlats – så kallad retrospektiv (om man tittar bakåt) datainsamling. För att vara en datauppsättning av hög kvalitet kräver dock att varje patient konsekvent har en komplett uppsättning data, och utredarna vet att retrospektiva studier ofta leder till att datapunkter saknas. Dessutom registreras intraoperativa fynd alltid på en operationsanteckning, men inte alltid på ett konsekvent sätt. Genom att samla in data om patienter som kommer att behandlas under en framtida studieperiod (prospektiv datainsamling), kan utredarna begära att dessa resultat registreras på ett sätt som är standardiserat, så att de på ett tillförlitligt sätt kan jämföras mellan kirurger och sjukhus. Utredarna har därför valt att genomföra en prospektiv studie av patienter som genomgår rutinoperation av gallblåsan.

För att identifiera riskfaktorer för en sjukdom, anses vanligtvis en urvalsstorlek som skulle förväntas ge upphov till tio "händelser" eller diagnoser av intresse vara nödvändig. Eftersom iGBC tros förekomma vid ungefär en av 500 gallblåsoperationer ger detta en provstorlek på 5 000 patienter för att identifiera riskfaktorer. För att utveckla en modell av de faktorer som orsakar sjukdomen, från vilken ett diagnostiskt poängsystem kan framställas, måste det förväntade antalet diagnostiska parametrar som behövs, som kan inkluderas i poängsystemet, beaktas. En diagnostisk parameter är en variabel, till exempel en patients biologiska kön, och varje variabel räknas minst en gång. När en variabel har fler än två potentiella alternativ, till exempel en patients etnicitet, räknas varje ytterligare alternativ som en extra parameter. De tidigare diagnostiska poängen har använt 3-4 diagnostiska parametrar, men de har saknat den nyans som testet kräver. Flera av de kända och misstänkta riskfaktorerna har mer än ett potentiellt alternativ, och efter diskussion ansågs det att det var realistiskt att tillåta 20 diagnostiska parametrar. Utredarna har med sin statistiker beräknat ett minsta antal fullständigt ifyllda patientjournaler på knappt 21 000. Det är orealistiskt att förvänta sig att varje post kommer att vara helt färdig, och i linje med konventionen har utredarna planerat att 80 % av posterna ska vara helt färdiga. De förväntar sig därför preliminärt att kräva 26 245 patientjournaler för att uppnå statistisk styrka och kommer preliminärt att sikta på 30 000 för att tillåta expansion som ett resultat av nödvändig variation från förväntade resultat som kan bli uppenbara efter genomförbarhetsfasen.

Att försöka genomföra en studie på upp till 30 000 patienter utan proof of concept kan resultera i mycket ansträngning utan framgång. Därför har utredarna utformat en tvåstegsstudie. Det första steget kommer att testa genomförbarheten av hela studien och kommer att bestå av en pilot eller "torrkörning" av den föreslagna metoden. Denna torrkörning kommer att genomföras på 8 kirurgiska enheter, från 7 organisationer, och över 6 månader kommer att samla in data från så många som 500 patienter. Detta kommer att göra det möjligt för utredarna att bedöma om de kan rekrytera tillräckligt med patienter, tillräckligt snabbt från antalet deltagande platser som är involverade för att kunna genomföra hela studien inom den föreslagna tidsramen. Det kommer också att fastställa om uppgifterna som samlas in är tillräckligt fullständiga (dvs. hög kvalitet) för att vara användbar om den samlas in från alla patienter som behövs för att utveckla den diagnostiska poängen. Slutligen kommer utredarna att kunna bekräfta om befolkningen som de testar har frekvenser av tillfällig cancer och andra förändringar som är i linje med publicerade och tidigare observerade frekvenser. Vid sidan av denna pilotstudie kommer utredarna att genomföra en intervjubaserad studie för att fastställa hur patienter och relevanta yrkespersoner tänker på risken för tillfällig cancer vid rutinmässig kolecystektomi, och vad deltagarna uppfattar hindren för och acceptansen av selektiv histologisk analys är.

Efter att informationen från genomförbarhetsfasen har samlats in och analyserats kommer resultaten att bedömas och eventuella nödvändiga anpassningar göras av studien. Studien kommer bara att fortsätta bortom denna "genomförbarhetsfas" om resultaten visar att den framgångsrikt kan samla in de data som krävs inom den tidsram som krävs. Denna bedömning kommer att göras baserat på hur kompletta uppgifterna som returneras är, hur snabbt patienter rekryterades till studien, om det har varit svårt att samla in information om viktiga riskfaktorer (och om dessa svårigheter kan lösas) och, viktigare, om utredarna kan få tillräckligt med finansiering för att samla in uppgifterna.

Patienter i båda stadierna av huvudstudien kommer att identifieras på eller före operationsdagen. All information som kommer att samlas in om dem kommer normalt att samlas in under rutinvård och kan användas även när de är helt avidentifierade. Patienterna kommer inte att genomgå några förändringar i sin normala vård eftersom studien helt enkelt kommer att observera detaljer om dem, deras operation, deras tester och resultatet av deras histopatologiska test. Eftersom studien kräver så många patienter, känns det som att samtycke till dem kommer att vara både mycket ogenomförbart och oöverkomligt dyrt. Uppgifterna kommer därför att samlas in utan specifikt patienttillstånd, i enlighet med gällande riktlinjer, men åtgärder kommer att vidtas för att informera patienterna om att studien pågår. Eftersom patienterna inte behöver göra något för studien kommer belastningen på dem, eller risken för dem att vara minimal. En praktikant som samarbetar med kirurgiska läkare kommer att samla in data före och efter operationen och kommer att lägga in den i ett specialdesignat datainsamlingsverktyg på en säker plattform som kallas REDCap. Datainsamlingsverktyget REDCap gör att avidentifierad information kan överföras på ett säkert sätt mellan det deltagande sjukhuset och det centrala forskarteamet vid University Hospitals Plymouth NHS Trust. Data som matas in kommer regelbundet att granskas av en forskare från det centrala teamet av utredare för att tidigt identifiera eventuella extremdatapunkter, så att de kan granskas innan datainsamlingen avslutas. För att ytterligare bekräfta integriteten hos de uppgifter som samlas in kommer separata praktikanter att rekryteras av huvudutredaren för varje plats för att fungera som "datavaliderare". Dessa praktikanter kommer att bli ombedda att mata in dubblettinformation om ett slumpmässigt urval av de patienter som rekryteras på deras sjukhus. Denna omvärdering av patientjournalerna kommer att hjälpa till att bekräfta om de uppgifter som matas in är tillräckligt tillförlitliga för att användas för utvecklingen av ett diagnostiskt test. För genomförbarhetsfasen kommer 10 % av patienterna att omvärderas, men andelen patienter som genomgår ytterligare utvärdering kan minskas i hela studien om den initiala datavalideringen är betryggande.

Under genomförbarhetsfasen kommer en doktorand (som också är kirurgisk praktikant vid University Hospitals Plymouth NHS Trust) att genomföra en intervjubaserad studie, som tidigare nämnts. Patienter och professionella deltagare kommer att identifieras på deltagande webbplatser eller genom direkt tillvägagångssätt och kommer att uppmanas att kontakta studenten med hjälp av studiens e-postadress. Alternativt, på den potentiella deltagarens begäran, kan läkaren som identifierade dem ta den första kontakten å deras vägnar. Den potentiella deltagaren kommer sedan att få information om studien att överväga, och kommer att ha ett (oftast telefon)samtal med en utredare om vad som krävs av dem och vad som kommer att hända med den information som deltagaren lämnar. Deltagaren kommer att uppmanas att underteckna ett samtyckesformulär, som helst är e-samtycke (men kommer att ha samma innehåll som pappersmedgivandet) innan de genomför en intervju. Intervjun kommer antingen att ske ansikte mot ansikte eller online och kommer att spelas in. Inspelningen kommer att transkriberas (förvandlas till ett skriftligt dokument) och utskriften kommer att avidentifieras. Dessa transkriptioner kommer att analyseras med hjälp av en "pragmatisk metod" i specialistprogramvara. Analysen kommer att dela upp deltagarens kommentarer i kodade fraser som sedan organiseras i "teman", som sedan kan analyseras mellan deltagare och deltagargrupper.

Slutligen, efter att genomförbarhetsfasen är avslutad, förutsatt att den visar att hela studien kan gå framåt, kommer ytterligare finansiering och platsrekrytering att genomföras. Hela studien kommer att genomföras ungefär som pilotstudien kommer att genomföras. Det är viktigt att pilotstudien replikerar hela studien så nära som möjligt, så att takten för patientrekrytering och datakompletthet sannolikt kommer att replikeras hela tiden. Efter att hela studien har slutförts kommer data som genereras (inklusive från pilotstudien, om inte större förändringar har krävts) att analyseras på djupet, för att leta efter riskfaktorer för tillfällig gallblåscancer. Betydande riskfaktorer kommer att kombineras för att göra en modell av de prediktiva (diagnostiska) faktorerna för tillfällig gallblåscancer, och slutligen kan en poäng som kan förutsäga risken för tillfällig cancer produceras. Detta kommer att provisoriskt kontrolleras (valideras) mot datamängden som "bevis" på dess kvalitet.