Vorhersage von zufälligem Gallenblasenkrebs (P-iGBC)

Hierbei handelt es sich um eine Querschnittsstudie an prospektiv identifizierten (im Voraus identifizierten) Patienten, die sich im Vereinigten Königreich (UK) einer routinemäßigen Gallenblasenoperation unterziehen. Es wird in zwei Phasen durchgeführt und ist adaptiv konzipiert. Das bedeutet, dass die Ergebnisse der ersten Phase Einfluss auf die Gestaltung der zweiten Phase haben könnten.

Die erste Phase umfasst eine parallele, interviewbasierte Studie, die das Risiko eines zufälligen Gallenblasenkrebses (iGBC) untersucht und feststellt, ob eine selektive histologische Analyse (bei der Gallenblasen für postoperative Tests auf der Grundlage ihres individuellen iGBC-Risikos ausgewählt werden) akzeptabel ist repräsentative Kohorte.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Entwicklung und Validierung eines diagnostischen Bewertungssystems für iGBC bei britischen Patienten, die sich einer routinemäßigen Gallenblasenoperation unterziehen. Es gibt zwei ähnliche Scores, die jedoch auf eine Art und Weise durchgeführt wurden, was bedeutet, dass ihre Daten möglicherweise verzerrt sind, da sie in Ländern durchgeführt wurden, die bereits selektive histologische Analysen verwenden und im Vergleich zum Vereinigten Königreich sehr unterschiedliche Wege zur Cholezystektomie haben. Die Forscher müssen daher einen neuen britischen Datensatz erstellen. Der zuverlässigste Weg, dies zu tun, besteht darin, absichtlich alle erforderlichen Daten von einer neuen Gruppe von Patienten zu sammeln. Oft kann dies anhand bereits behandelter Patienten erfolgen – eine sogenannte retrospektive (rückblickende) Datenerhebung. Um jedoch einen qualitativ hochwertigen Datensatz zu erhalten, muss jeder Patient stets über einen vollständigen Datensatz verfügen, und die Forscher wissen, dass retrospektive Studien häufig zu fehlenden Datenpunkten führen. Darüber hinaus werden intraoperative Befunde immer in einem Operationsbericht erfasst, allerdings nicht immer in einheitlicher Weise. Durch die Erhebung von Daten über Patienten, die in einem zukünftigen Studienzeitraum behandelt werden (prospektive Datenerhebung), können die Prüfer eine standardisierte Erfassung dieser Befunde verlangen, sodass diese zuverlässig zwischen Chirurgen und Krankenhäusern verglichen werden können. Die Forscher haben sich daher für eine prospektive Studie an Patienten entschieden, die sich einer routinemäßigen Gallenblasenoperation unterziehen.

Um Risikofaktoren für eine Krankheit zu identifizieren, wird in der Regel eine Stichprobengröße als erforderlich erachtet, die voraussichtlich zu zehn „Ereignissen“ oder Diagnosen von Interesse führt. Da davon ausgegangen wird, dass iGBC bei etwa einer von 500 Gallenblasenoperationen auftritt, ergibt sich eine Stichprobengröße von 5.000 Patienten zur Identifizierung von Risikofaktoren. Um jedoch ein Modell der krankheitsverursachenden Faktoren zu entwickeln, aus dem ein diagnostisches Bewertungssystem erstellt werden kann, muss die erwartete Anzahl der benötigten diagnostischen Parameter berücksichtigt werden, die möglicherweise in das Bewertungssystem einbezogen werden. Ein diagnostischer Parameter ist eine Variable, beispielsweise das biologische Geschlecht eines Patienten, und jede Variable wird mindestens einmal gezählt. Wenn eine Variable mehr als zwei mögliche Optionen hat, beispielsweise die ethnische Zugehörigkeit eines Patienten, wird jede zusätzliche Option als zusätzlicher Parameter gezählt. Bei den bisherigen diagnostischen Scores wurden 3–4 diagnostische Parameter verwendet, ihnen fehlte jedoch die für den Test erforderliche Nuance. Für mehrere der bekannten und vermuteten Risikofaktoren gibt es mehr als eine mögliche Option, und nach der Diskussion kam man zu dem Schluss, dass die Berücksichtigung von 20 Diagnoseparametern realistisch sei. Mit ihrem Statistiker haben die Ermittler eine Mindestzahl vollständig ausgefüllter Patientenakten von knapp 21.000 errechnet. Es ist unrealistisch zu erwarten, dass jede Aufzeichnung vollständig abgeschlossen sein wird, und in Übereinstimmung mit der Konvention haben die Ermittler geplant, dass 80 % der Aufzeichnungen vollständig abgeschlossen sein werden. Sie gehen daher vorläufig davon aus, dass 26.245 Patientenakten erforderlich sein werden, um statistische Aussagekraft zu erreichen, und streben vorläufig 30.000 Patientendatensätze an, um eine Erweiterung aufgrund notwendiger Abweichungen von den erwarteten Ergebnissen zu ermöglichen, die nach der Machbarkeitsphase offensichtlich werden könnten.

Der Versuch, eine Studie mit bis zu 30.000 Patienten ohne Proof of Concept durchzuführen, könnte mit großem Aufwand und ohne Erfolg verbunden sein. Daher haben die Forscher eine zweistufige Studie konzipiert. In der ersten Phase wird die Machbarkeit der gesamten Studie getestet und es wird ein Pilotversuch oder „Probelauf“ der vorgeschlagenen Methodik durchgeführt. Dieser Probelauf wird in 8 chirurgischen Abteilungen von 7 Organisationen durchgeführt und über einen Zeitraum von 6 Monaten werden Daten von bis zu 500 Patienten gesammelt. Auf diese Weise können die Forscher beurteilen, ob sie aus der Anzahl der teilnehmenden Standorte schnell genug genügend Patienten rekrutieren können, um die gesamte Studie innerhalb des vorgeschlagenen Zeitrahmens durchführen zu können. Dabei wird auch festgestellt, ob die erhobenen Daten hinreichend vollständig sind (d. h. hohe Qualität) nützlich sein, wenn sie von allen Patienten gesammelt werden, die für die Entwicklung des diagnostischen Scores erforderlich sind. Schließlich werden die Forscher in der Lage sein zu bestätigen, ob die Population, die sie testen, Raten von Krebserkrankungen und anderen Veränderungen aufweist, die mit veröffentlichten und zuvor beobachteten Raten übereinstimmen. Neben dieser Pilotstudie werden die Forscher eine auf Interviews basierende Studie durchführen, um festzustellen, wie Patienten und relevante Fachkräfte über das Risiko von Krebserkrankungen bei routinemäßiger Cholezystektomie denken und was die Teilnehmer als Hindernisse und Akzeptanz einer selektiven histologischen Analyse empfinden.

Nachdem die Informationen aus der Machbarkeitsphase gesammelt und analysiert wurden, werden die Ergebnisse bewertet und alle notwendigen Anpassungen an der Studie vorgenommen. Die Studie wird nur dann über diese „Machbarkeitsphase“ hinaus fortgesetzt, wenn die Ergebnisse zeigen, dass die erforderlichen Daten im erforderlichen Zeitrahmen erfolgreich erfasst werden können. Diese Beurteilung erfolgt auf der Grundlage der Vollständigkeit der zurückgegebenen Daten, der Geschwindigkeit, mit der Patienten für die Studie rekrutiert wurden, ob es Schwierigkeiten beim Sammeln von Informationen zu wichtigen Risikofaktoren gab (und ob diese Schwierigkeiten gelöst werden können) und, was wichtig ist, ob die Prüfer sind in der Lage, ausreichende Mittel für die Datenerhebung zu erhalten.

Patienten in beiden Phasen der Hauptstudie werden am oder vor dem Tag der Operation identifiziert. Alle Informationen, die über sie gesammelt werden, werden normalerweise im Rahmen der routinemäßigen Pflege gesammelt und können auch dann verwendet werden, wenn sie vollständig anonymisiert sind. Für die Patienten werden keine Änderungen an ihrer normalen Pflege vorgenommen, da in der Studie lediglich Details über sie, ihre Operation, ihre Tests und das Ergebnis ihres histopathologischen Tests beobachtet werden. Da für die Studie so viele Patienten erforderlich sind, wird davon ausgegangen, dass ihre Einwilligung sowohl höchst undurchführbar als auch unerschwinglich teuer sein wird. Die Daten werden daher im Einklang mit den aktuellen Leitlinien ohne ausdrückliche Einwilligung des Patienten erhoben, es werden jedoch Maßnahmen ergriffen, um die Patienten darüber zu informieren, dass die Studie noch läuft. Da die Patienten für die Studie nichts tun müssen, ist die Belastung bzw. das Risiko für sie minimal. Eine ausbildende Gemeinschaft chirurgischer Ärzte sammelt die Daten vor und nach der Operation und gibt sie in ein speziell entwickeltes Datenerfassungstool auf einer sicheren Plattform namens REDCap ein. Das REDCap-Datenerfassungstool ermöglicht die sichere Übertragung anonymisierter Informationen zwischen dem teilnehmenden Krankenhaus und dem zentralen Forschungsteam des University Hospitals Plymouth NHS Trust. Die eingegebenen Daten werden regelmäßig von einem Forscher des zentralen Untersuchungsteams überprüft, um etwaige Ausreißerdatenpunkte frühzeitig zu identifizieren, damit sie überprüft werden können, bevor die Datenerfassung endet. Um die Integrität der gesammelten Daten weiter zu bestätigen, werden vom Hauptermittler für jeden Standort separate Auszubildende eingestellt, die als „Datenvalidatoren“ fungieren. Diese Auszubildenden werden gebeten, doppelte Informationen zu einer zufälligen Auswahl der in ihrem Krankenhaus rekrutierten Patienten einzugeben. Diese Neubewertung der Patientenakten wird dazu beitragen, zu bestätigen, ob die eingegebenen Daten zuverlässig genug sind, um für die Entwicklung eines Diagnosetests verwendet zu werden. In der Machbarkeitsphase werden 10 % der Patienten erneut untersucht, der Prozentsatz der Patienten, die sich einer weiteren Bewertung unterziehen, könnte jedoch in der gesamten Studie reduziert werden, wenn die erste Datenvalidierung zuversichtlich ist.

Während der Machbarkeitsphase wird ein Doktorand (der auch ein chirurgischer Praktikant am University Hospitals Plymouth NHS Trust ist) eine interviewbasierte Studie durchführen, wie bereits erwähnt. Patienten und professionelle Teilnehmer werden an den teilnehmenden Standorten oder durch direkte Ansprache identifiziert und aufgefordert, den Studenten über die E-Mail-Adresse der Studie zu kontaktieren. Alternativ kann auf Wunsch des potenziellen Teilnehmers auch der Arzt, der ihn identifiziert hat, den ersten Kontakt in seinem Namen herstellen. Der potenzielle Teilnehmer erhält dann Informationen über die zu berücksichtigende Studie und führt ein (normalerweise telefonisches) Gespräch mit einem Prüfer darüber, was von ihm verlangt wird und was mit den vom Teilnehmer bereitgestellten Informationen geschieht. Der Teilnehmer wird aufgefordert, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, bei der es sich vorzugsweise um eine E-Einverständniserklärung handelt (aber denselben Inhalt hat wie die Einverständniserklärung auf Papier), bevor er ein Interview führt. Das Interview findet entweder persönlich oder online statt und wird aufgezeichnet. Die Aufzeichnung wird transkribiert (in ein schriftliches Dokument umgewandelt) und das Transkript wird anonymisiert. Diese Transkripte werden mithilfe einer „pragmatischen Methodik“ in spezieller Software analysiert. Bei der Analyse werden die Kommentare des Teilnehmers in codierte Phrasen zerlegt, die dann in „Themen“ organisiert werden, die dann zwischen Teilnehmern und Teilnehmergruppen analysiert werden können.

Nachdem schließlich die Machbarkeitsphase abgeschlossen ist und sich zeigt, dass die gesamte Studie voranschreiten kann, werden weitere Finanzierungen und Standortrekrutierungen vorgenommen. Die vollständige Studie wird ähnlich wie die Pilotstudie durchgeführt. Es ist wichtig, dass die Pilotstudie die gesamte Studie so genau wie möglich nachbildet, sodass die Patientenrekrutierungsraten und die Datenvollständigkeit wahrscheinlich überall reproduziert werden. Nach Abschluss der gesamten Studie werden die generierten Daten (auch aus der Pilotstudie, sofern keine größeren Änderungen erforderlich waren) eingehend analysiert, um nach Risikofaktoren für zufälligen Gallenblasenkrebs zu suchen. Signifikante Risikofaktoren werden kombiniert, um ein Modell der prädiktiven (diagnostischen) Faktoren für inzidenten Gallenblasenkrebs zu erstellen, und schließlich könnte ein Score erstellt werden, der das Risiko für inzidenten Krebs vorhersagen könnte. Dies wird vorläufig anhand des Datensatzes als „Beweis“ für dessen Qualität überprüft (validiert).