Voorspellen van incidentele galblaaskanker (P-iGBC)

Dit is een cross-sectioneel onderzoek van prospectief geïdentificeerde (vooraf geïdentificeerde) patiënten die routinematige galblaasoperaties ondergaan in het Verenigd Koninkrijk (VK). Het wordt in twee fasen uitgevoerd en heeft een adaptief ontwerp. Dit betekent dat de resultaten van de eerste fase van invloed kunnen zijn op de inrichting van de tweede fase.

De eerste fase omvat een parallelle, op interviews gebaseerde studie waarin het risico op incidentele galblaaskanker (iGBC) wordt onderzocht en wordt vastgesteld of selectieve histologische analyse (waarbij galblaas wordt gekozen voor postoperatieve tests op basis van hun individuele risico op iGBC) aanvaardbaar is voor een representatief cohort.

Het primaire doel van deze studie is het ontwikkelen en valideren van een diagnostisch scoresysteem voor iGBC bij Britse patiënten die routinematige galblaasoperaties ondergaan. Er bestaan ​​twee vergelijkbare scores, maar deze zijn zo uitgevoerd dat de gegevens mogelijk vertekend zijn, omdat ze zijn uitgevoerd in landen die al gebruik maken van selectieve histologische analyse en die heel andere routes naar cholecystectomie hebben vergeleken met Groot-Brittannië. De onderzoekers moeten daarom een ​​nieuwe Britse dataset opbouwen, en de meest betrouwbare manier om dit te doen is door opzettelijk alle vereiste gegevens van een nieuwe groep patiënten te verzamelen. Vaak kan dit worden gedaan met behulp van patiënten die al zijn behandeld; dit wordt retrospectieve (achteromkijkende) gegevensverzameling genoemd. Om een ​​dataset van hoge kwaliteit te kunnen zijn, moet elke patiënt echter consistent over een volledige set gegevens beschikken, en de onderzoekers weten dat retrospectieve onderzoeken vaak tot ontbrekende gegevenspunten leiden. Bovendien worden intraoperatieve bevindingen altijd vastgelegd op een operatiebriefje, maar niet altijd op consistente wijze. Door gegevens te verzamelen over patiënten die in een toekomstige onderzoeksperiode behandeld zullen worden (prospective data collection), kunnen de onderzoekers vragen om deze bevindingen op een gestandaardiseerde manier vast te leggen, zodat ze op een betrouwbare manier vergeleken kunnen worden tussen chirurgen en ziekenhuizen. De onderzoekers hebben er daarom voor gekozen een prospectieve studie uit te voeren bij patiënten die een routinematige galblaasoperatie ondergaan.

Om risicofactoren voor een ziekte te identificeren, wordt doorgaans een steekproefomvang nodig geacht die naar verwachting aanleiding zou geven tot tien van belang zijnde "gebeurtenissen" of diagnoses. Omdat wordt aangenomen dat iGBC aanwezig is bij ongeveer één op de 500 galblaasoperaties, levert dit een steekproefgrootte op van 5.000 patiënten om risicofactoren te identificeren. Om echter een model te ontwikkelen van de factoren die de ziekte veroorzaken, op basis waarvan een diagnostisch scoresysteem kan worden geproduceerd, moet rekening worden gehouden met het verwachte aantal benodigde diagnostische parameters, dat in het scoresysteem kan worden opgenomen. Een diagnostische parameter is een variabele, bijvoorbeeld het biologische geslacht van een patiënt, en elke variabele wordt minstens één keer geteld. Wanneer een variabele meer dan twee mogelijke opties heeft, bijvoorbeeld de etniciteit van een patiënt, wordt elke extra optie als een extra parameter geteld. Bij de eerdere diagnostische scores werden 3 tot 4 diagnostische parameters gebruikt, maar deze misten de nuance die voor de test vereist was. Verschillende van de bekende en vermoedelijke risicofactoren hebben meer dan één mogelijke optie, en na discussie was men van mening dat het toestaan ​​van twintig diagnostische parameters realistisch was. Samen met hun statisticus hebben de onderzoekers een minimumaantal volledig ingevulde patiëntendossiers van een kleine 21.000 berekend. Het is onrealistisch om te verwachten dat elk dossier volledig zal worden ingevuld, en in overeenstemming met de afspraak hebben de onderzoekers gepland dat 80% van de dossiers volledig zal worden voltooid. Ze verwachten daarom voorlopig 26.245 patiëntendossiers nodig te hebben om statistische kracht te kunnen bereiken en zullen zich voorlopig richten op 30.000 om uitbreiding mogelijk te maken als gevolg van de noodzakelijke variatie van de verwachte bevindingen die na de haalbaarheidsfase duidelijk kunnen worden.

Een poging om een ​​onderzoek uit te voeren onder maximaal 30.000 patiënten zonder proof of concept zou veel moeite zonder succes kunnen opleveren. Daarom hebben de onderzoekers een onderzoek in twee fasen ontworpen. De eerste fase zal de haalbaarheid van het hele onderzoek testen en zal bestaan ​​uit een pilot, of "dry run" van de voorgestelde methodologie. Deze proefperiode zal worden uitgevoerd op 8 chirurgische afdelingen, vanuit 7 organisaties, en zal gedurende zes maanden gegevens verzamelen van maar liefst 500 patiënten. Hierdoor kunnen de onderzoekers beoordelen of ze voldoende patiënten kunnen rekruteren, snel genoeg uit het aantal deelnemende locaties dat erbij betrokken is, om het volledige onderzoek binnen het voorgestelde tijdsbestek te kunnen uitvoeren. Ook wordt vastgesteld of de gegevens die worden verzameld voldoende volledig zijn (dat wil zeggen: hoge kwaliteit) nuttig zijn als ze worden verzameld van alle patiënten die nodig zijn om de diagnostische score te ontwikkelen. Ten slotte zullen de onderzoekers kunnen bevestigen of de populatie die zij testen incidentele kanker- en andere veranderingen vertoont die in lijn zijn met gepubliceerde en eerder waargenomen cijfers. Naast deze pilotstudie zullen de onderzoekers een op interviews gebaseerde studie uitvoeren om vast te stellen hoe patiënten en relevante professionals denken over het risico op incidentele kanker bij routinematige cholecystectomie, en wat de deelnemers ervaren als de belemmeringen voor en de aanvaardbaarheid van selectieve histologische analyse.

Nadat de informatie uit de haalbaarheidsfase is verzameld en geanalyseerd, worden de uitkomsten beoordeeld en worden eventueel noodzakelijke aanpassingen in het onderzoek doorgevoerd. Het onderzoek zal na deze "haalbaarheidsfase" alleen worden voortgezet als uit de resultaten blijkt dat het met succes de vereiste gegevens kan verzamelen, binnen het vereiste tijdsbestek. Deze beoordeling zal worden gemaakt op basis van hoe volledig de geretourneerde gegevens zijn, hoe snel patiënten voor het onderzoek werden gerekruteerd, of er problemen zijn geweest bij het verzamelen van informatie over belangrijke risicofactoren (en of deze problemen kunnen worden opgelost) en, belangrijker nog, of de onderzoekers voldoende financiering kunnen verkrijgen om de gegevens te verzamelen.

Patiënten in beide fasen van het hoofdonderzoek zullen op of vóór de dag van de operatie worden geïdentificeerd. Alle informatie die over hen wordt verzameld, wordt normaal gesproken verzameld tijdens de routinematige zorg en kan zelfs worden gebruikt als deze volledig is geanonimiseerd. Patiënten zullen geen veranderingen ondergaan in hun normale zorg, aangezien het onderzoek eenvoudigweg details over hen, hun operatie, hun tests en het resultaat van hun histopathologische test zal observeren. Omdat voor het onderzoek zoveel patiënten nodig zijn, wordt aangenomen dat toestemming geven zowel uiterst onuitvoerbaar als onbetaalbaar zal zijn. De gegevens zullen daarom worden verzameld zonder specifieke toestemming van de patiënt, in overeenstemming met de huidige richtlijnen, maar er zullen maatregelen worden genomen om de patiënten te informeren dat het onderzoek aan de gang is. Omdat de patiënten niets hoeven te doen voor het onderzoek, zijn de lasten of risico's voor hen minimaal. Een team van chirurgische artsen in opleiding zal de gegevens voor en na de operatie verzamelen en deze invoeren in een speciaal ontworpen hulpmiddel voor gegevensverzameling op een beveiligd platform genaamd REDCap. Met de REDCap-tool voor gegevensverzameling kan geanonimiseerde informatie veilig worden overgedragen tussen het deelnemende ziekenhuis en het centrale onderzoeksteam van de Universitaire Ziekenhuizen Plymouth NHS Trust. De ingevoerde gegevens worden regelmatig beoordeeld door een onderzoeker uit het centrale team van onderzoekers om eventuele uitschieters in de gegevens vroegtijdig te identificeren, zodat ze kunnen worden beoordeeld voordat de gegevensverzameling eindigt. Om de integriteit van de verzamelde gegevens verder te bevestigen, zullen voor elke locatie afzonderlijke stagiaires door de hoofdonderzoeker worden aangeworven om als "gegevensvalidatoren" op te treden. Deze stagiairs zullen worden gevraagd om dubbele informatie in te voeren over een willekeurige selectie van de patiënten die in hun ziekenhuis worden gerekruteerd. Deze herbeoordeling van de patiëntendossiers zal helpen bevestigen of de ingevoerde gegevens voldoende betrouwbaar zijn om te worden gebruikt voor de ontwikkeling van een diagnostische test. Voor de haalbaarheidsfase zal 10% van de patiënten opnieuw worden beoordeeld, maar het percentage patiënten dat verdere evaluatie ondergaat zou in het volledige onderzoek kunnen worden verlaagd als de initiële gegevensvalidatie geruststellend is.

Tijdens de haalbaarheidsfase zal een doctoraatsstudent (die ook chirurgisch stagiair is bij de Universitaire Ziekenhuizen Plymouth NHS Trust) een op interviews gebaseerd onderzoek uitvoeren, zoals eerder vermeld. Patiënten en professionele deelnemers worden geïdentificeerd op deelnemende sites of door directe benadering en worden uitgenodigd om contact op te nemen met de student via het e-mailadres van het onderzoek. Als alternatief kan de arts die hem of haar heeft geïdentificeerd, op verzoek van de potentiële deelnemer namens hem of haar het eerste contact opnemen. Vervolgens krijgt de potentiële deelnemer informatie over het onderzoek ter overweging en heeft hij een (meestal telefonisch) gesprek met een onderzoeker over wat er van hem wordt verlangd en wat er gebeurt met de informatie die de deelnemer verstrekt. De deelnemer wordt uitgenodigd om een ​​toestemmingsformulier te ondertekenen, dat bij voorkeur e-toestemming zal zijn (maar dezelfde inhoud zal hebben als de papieren toestemming) voordat hij/zij aan een interview begint. Het interview zal face-to-face of online plaatsvinden en zal worden opgenomen. De opname wordt getranscribeerd (omgezet in een geschreven document) en het transcript wordt geanonimiseerd. Deze transcripties zullen worden geanalyseerd met behulp van een "pragmatische methodologie" in gespecialiseerde software. Bij de analyse worden de opmerkingen van de deelnemer opgedeeld in gecodeerde zinnen die vervolgens worden georganiseerd in "thema's", die vervolgens tussen deelnemers en deelnemersgroepen kunnen worden geanalyseerd.

Ten slotte zullen, nadat de haalbaarheidsfase is voltooid, en ervan uitgaande dat daaruit blijkt dat het volledige onderzoek voortgang kan vinden, verdere financiering en locatiewerving plaatsvinden. Het volledige onderzoek zal op dezelfde manier worden uitgevoerd als het pilotonderzoek. Het is belangrijk dat de pilotstudie de volledige studie zo nauwkeurig mogelijk repliceert, zodat de mate van patiëntenrekrutering en de volledigheid van de gegevens waarschijnlijk overal hetzelfde zal zijn. Nadat het volledige onderzoek is afgerond, zullen de gegenereerde gegevens (inclusief uit het pilotonderzoek, tenzij er grote wijzigingen nodig zijn) diepgaand worden geanalyseerd, om te zoeken naar risicofactoren voor incidentele galblaaskanker. Significante risicofactoren zullen worden gecombineerd om een ​​model te maken van de voorspellende (diagnostische) factoren voor incidentele galblaaskanker, en uiteindelijk zou een score kunnen worden geproduceerd die het risico op incidentele kanker zou kunnen voorspellen. Dit wordt voorlopig getoetst (gevalideerd) aan de hand van de dataset als “bewijs” van de kwaliteit ervan.