Punkt for behandling - Triage og behandling af cervikal præcancer (POC)

I det sidste årti er der blevet udviklet flere portable termiske ablation (TA) enheder til behandling af forstadier til livmoderhalskræft i områder med begrænsede ressourcer. Nuværende data viser, at portable TA er sikker og effektiv, men der er stadig spørgsmål vedrørende den optimale behandlingsprotokol. Formålet med denne undersøgelse er at validere en portable TA-enhed udstyret med en endocervikal sonde, der kunne forbedre behandlingens effektivitet, og at evaluere en automatiseret visuel evaluering (AVE), en ny, AI-baseret billedtriage-strategi designet til mere præcist at identificere kvinder med højest risiko. Dette vil blive gjort ved hjælp af IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), en FDA-godkendt (K202915) enhed, der kombinerer et digitalt kolposkop og en termisk ablator. Undersøgelsens mål vil være 1) At klinisk validere de modificerede IRIS™-sonder ved at estimere helbredelsesraterne for CIN2+ et år efter behandling, og 2) At udføre en retrospektiv validering af AVE-algoritmen på IRIS™-billeder ved at bruge histopatologisk sygdomsstatus som sandhedsgrundlag.

Det første mål vil være en prospektiv, enarms, interventionel kohortestudie. Det andet mål vil være en retrospektiv diagnostisk ydeevne- og beslutningsmodelleringsundersøgelse, der evaluerer, hvordan AVE-baseret triage kunne have ændret behandlingsbeslutninger, ved at bruge histopatologisk diagnose som referencestandard. Undersøgelsen vil rekruttere 5.000 kvinder, der har testet HPV+ i El Salvadors nationale program, men endnu ikke har modtaget behandling. Inklusionskriterier vil være kvinder i alderen 30-49 år, ikke gravide (bestemt ved en urinsvangerskabstest), HPV+ positive ifølge sundhedsministeriets optegnelser og villige til at gennemgå kolposkopi og biopsier. Eksklusionskriterier vil være planer om at blive gravid under undersøgelsen, tidligere LEEP eller ablation inden for de sidste 5 år, tidligere total hysterektomi (verificeret ved journal eller bækkenundersøgelse), tidligere livmoderhalskræft samt manglende evne eller villighed til at angive en permanent og pålidelig adresse og/eller informeret samtykke. Berettigelseskriterier vil være de samme for begge mål, bortset fra at kvinder, der ikke er egnet til ablationbehandling, vil være berettigede til Mål 2, hvis SCJ er synlig og andre berettigelseskriterier er opfyldt.

Forventeligt vil 6.250 HPV+ kvinder blive inviteret til undersøgelsen, og omkring 80% (n=5.000) forventes at acceptere at deltage i løbet af 30 måneder (167 pr. måned). Under det første besøg vil samtykkende deltagere gennemgå en lægeindsamlet HPV-genotyperingstest, visuel vurdering for behandling (VAT), optagelse af digitale billeder med IRIS™-enheden til AVE, kolposkopi, biopsi og endocervikal kuretage (ECC). Kvinder, der er egnet til ablation under VAT (ca. 85%, eller 4.250 deltagere), vil modtage termisk ablation ved hjælp af en to-sonde-protokol med IRIS™. Smerter under behandlingen vil blive evalueret ved hjælp af Baker-Wong-skalaen. Kvinder, der anses for ikke at være egne, vil blive henvist til standardbehandling. Baseret på tidligere data forventes det, at 10% af de behandlede kvinder (n = 425) vil have biopsibekræftet CIN2+ ved baseline. Disse deltagere vil blive bedt om at vende tilbage om et år til opfølgning, der vil omfatte HPV-genotypering, kolposkopi, biopsi og endocervikal kuretage (ECC) for at vurdere for vedvarende sygdom. Med forventet 15% frafald vil slutpunktsdata være tilgængelige for ca. 362 kvinder under Mål 1. Alle optagne livmoderhalsbilleder – inklusive dem fra kvinder, der ikke er egne til TA – kan indgå i AVE-analysen for Mål 2. Derudover vil en underprøve på 200 kvinder vende tilbage 6 uger efter behandling for at overvåge potentielle bivirkninger. En separat underprøve på 50 kvinder diagnosticeret med CIN2+ ved baseline vil vende tilbage efter 4-6 måneder til kolposkopi, biopsi og ECC for yderligere at evaluere sikkerheden af den to-sonde-behandlingsprotokol.

Alle biopsi- og ECC-prøver fra det indledende, etårige og sikkerhedsevalueringsbesøg vil blive sendt til det samme private laboratorium i San Salvador til analyse. Alle livmoderhalsbiopsiprøver vil blive gennemgået af en ekspert i gynekologisk patologi efter at den lokale analyse er afsluttet. Hvis de to patologers fund er enige, vil diagnosen blive accepteret som sand. Hvis der er en uoverensstemmelse, vil en tredje ekspert i gynekologisk patologi gennemgå prøven. Signifikant uoverensstemmelse opstår, når patologer er uenige med mere end et niveau: f.eks. hvis diagnose fra patolog 1 er normal og diagnose fra patolog 2 er CIN2+. Enighed vil blive opnået, når to af de tre patologer er enige om en diagnose. For tilfælde, hvor der ikke er enighed, vil alle tre patologer holde en afgørelsesmøde og nå frem til en konsensusdiagnose (dvs. enighed fra 2/3 patologer). Resultater fra QA-processen vil blive betragtet som sandhedsgrundlag i den endelige analyse.

For Mål 1 vil helbredelsesraterne for CIN2+ for IRIS™ modificeret to-sonde-behandling blive estimeret efter et år. Af de 425 kvinder med CIN2+ behandlet med IRIS™ modificeret to-sonde-tilgang forventes det, at 85% vil vende tilbage til det etårige opfølgningsbesøg (n=362) for at få HPV-test, kolposkopi/biopsi og ECC. Den etårige helbredelsesrate, defineret som histopatologisk diagnose på <CIN2, et år efter behandling med IRIS™ modificeret to-sonde-tilgang, vil blive estimeret med en præcision (halv bredde af 95% konfidensinterval) på 3,7% under antagelse af en helbredelsesrate på 85%. Kvinder diagnosticeret med tilbagevendende/ubehandlet CIN2+ og dem med mistanke om kræft på den etårige biopsi vil blive henvist til det lokale kræfthospital til standardbehandling. For Mål 2 viser Areal Under Kurven - Receiver Operator Characteristic (AUC-ROC) en models ydeevne på tværs af forskellige klassifikationstrin, hvor den sande positive rate (følsomhed) plottes mod den falske positive rate. Denne kurve giver et komplet billede af ydeevnen, ikke kun for ét cutoff-punkt, men for alle mulige tærskler. Den illustrerer, hvordan AVE-algoritmens nøjagtighed ændrer sig afhængigt af, hvor cutoff-punktet er – eller hvad der anses for "positivt". Med en stikprøvestørrelse på 4.500 kvinder kan AUC estimeres med høj præcision. For en AUC i området 0,5 til 0,9 vil den forventede halv bredde af 95% konfidensintervallet være ca. 0,01 til 0,03, hvilket svarer til en usikkerhed på kun 1%-3% omkring punktestimatet. Dette præcisionsniveau vil give en stærk statistisk sikkerhed for, at den målte AUC er tæt på den sande ydeevne af AVE-algoritmen i at identificere livmoderhalsbilleder, der er mest konsistente med CIN2+.